American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

de resultaten van deze studie tonen aan dat tachyphylaxis van respons en rebound nasale congestie optreedt na 14 dagen behandeling met intranasaal oxymetazoline., De relatieve α1 – en α2-componenten van subsensibiliteit werden vastgesteld aan de hand van de nasale doorgankelijkheid en oxymetazoline DRC pre-prazosine en post-prazosine. We hebben ook voor het eerst een omkering van tachyfylaxe met intranasale corticosteroïden aangetoond. Onze gegevens suggereren dat de nasale congestieve respons voornamelijk wordt gemedieerd door α1-adrenoceptoren.

We kozen ervoor om deze studie bij gezonde proefpersonen uit te voeren om verstorende verstopte neus veroorzaakt door reeds bestaande allergische neusziekte te voorkomen., We veronderstelden dat decongestieve subsensibiliteit voornamelijk werd veroorzaakt door down-regulatie van de receptor, en kon worden aangetoond op gezond neusslijmvlies. We gebruikten oxymetazoline bij zijn maximale aanbevolen dosis van 200 µg drie keer per dag om maximale bezetting van nasale adrenoceptoren te garanderen en het onthouden van de dosis van de vorige nacht was voldoende om de drug te wassen (18)., De doses oxymetazoline gebruikt om de DRC construeren werden geschat op basis van eerdere pilot studies (ongepubliceerd) uitgevoerd door onze afdeling en uit de literatuur die aantoonde dat ze het steile gedeelte van de curve voor PNIF zou vertegenwoordigen (19). De doseringsintervallen werden zodanig gekozen dat een maximale decongestie bij elke dosis binnen de tijdsdruk van de gehele DRC werd gewaarborgd (18). Ten slotte bouwden we de DRC 2 uur na prazosine of placebo om de tijd van de piekplasmaconcentratie van prazosine en de piek α1-receptorblokkade weer te geven (20, 21).,

we toonden een statistisch en klinisch significante reductie in PNIF (figuur 1), maar niet in NAR, na 14 dagen oxymetazoline met een gemiddelde reductie van 47 l · min−1 (zeven keer het minimale belangrijke verschil) (22). Deze reboundcongestie is hoogstwaarschijnlijk het gevolg van downregulatie en ontkoppeling van de receptor, waardoor indirect de basale sympathische tonus van de mucosale sinusoïden wordt beïnvloed (d.w.z. door het verminderen van de gevoeligheid voor endogene circulerende catecholamines tijdens de dalperiode) (23)., We toonden ook tachyphylaxis aan de decongestieve Reactie door een neerwaartse parallelle verschuiving van de PNIF DRC na 14 dagen oxymetazoline. Deze bevindingen zijn in overeenstemming met de meeste literatuur over het gebruik van α-agonisten bij gezonde vrijwilligers (4-6). Wij zijn van mening dat het gebrek aan effect met behulp van rhinomanometrie kan worden verklaard door de hoge binnen-proefpersoon variabiliteit in vergelijking met PNIF en dat het een maat is die waarschijnlijk meer geschikt is voor intra-individuele metingen op korte termijn, zoals bij een nasale challenge (16)., We hebben er ook voor gezorgd dat onze deelnemers aan de top van de leercurve voor PNIF zaten door ze weg te sturen met een pnif-dagboek voor randomisatie.

We konden de differentiële effecten van oxymetazoline en receptortolerantie op de α1 – en α2-adrenoceptoren schatten door gebruik te maken van prazosine, een selectieve α1-antagonist (24). Een enkele dosis prazosine verminderde de gemiddelde PNIF met 50 L * min−1 en verplaatste de decongestieve dosisrespons naar rechts (figuren 2 en 4)., Onze studie is de eerste klinische proef om het acute congestieve effect van prazosine objectief te documenteren, een fenomeen dat alleen anekdotisch is waargenomen voor de laatste vier decennia, sinds de aanvang van het gebruik ervan.

Oxymetazoline, een noradrenaline analoog, is een gemengde α-adrenoceptoragonist met overheersende werking bij de α2 adrenoceptor en een α2 tot α1 potentieverhouding van 5:1 (24)., In rustomstandigheden (afwezigheid van uitwendige ligand) werken endogene circulerende catecholamines in op de α-adrenoceptoren van de neus en houden de diepe veneuze sinusoïden onder een toestand van dynamische veneuze samentrekking, die zich manifesteert als een ontcongesteerde neus (25). Onder invloed van een ligand, zoals chronische oxymetazoline, vindt snelle receptor internalisatie gevolgd door ontkoppeling plaats (23) en de sinusoïden “verwijden” wat leidt tot congestie (afname van PNIF)., Ook in het huidige onderzoek resulteerde chronische toediening van oxymetazoline in tachyfylaxe bij de diepveneuze sinusoïdale adrenoceptoren, een effect dat zich manifesteerde door een afname van PNIF op Dag 14 (figuur 1). Bovendien verdwijnt het congestief effect van een enkele dosis van de α1-antagonist prazosine die op Dag 1 wordt waargenomen op Dag 14 (Figuur 3). Dit suggereert dat α1 de overheersende adrenoceptor is in de veneuze sinusoïden en dat tachyfylaxie voornamelijk voorkomt bij de α1-adrenoceptor., Deze schijnbare paradox, waarbij ondanks het gebruik van een overheersende α2-agonist (oxymetazoline), de tachyfylaxe voornamelijk wordt waargenomen bij de α1-adrenoreceptor, kan alleen worden verklaard als het overheersende functionerende receptor subtype in de sinusoïden α1 is. Dit wijst er ook op dat de rust van de sympathische tonus in de diepe veneuze sinusoïden voornamelijk α1-gemedieerd is. Dit is in overeenstemming met de bevindingen van Ichimura en Chow (26), die ontdekten dat hoewel het menselijke neusslijmvlies zowel postjunctionele α1 – als α2-adrenoceptoren heeft, de α1-gemedieerde contractiele respons groter was., Dit contrasteert met de ex vivo bevindingen van Corboz en collega ‘ s (12) en belicht de valkuilen van het maken van conclusies over functionaliteit met behulp van weefselisolaten. Het is belangrijk op te merken dat we ook tolerantie toonden aan de α2-receptor, met de neerwaartse parallelle verschuiving van de pnif DRC postprazosine (Figuur 4).

in ons onderzoek had prazosine geen effect (P = 0,23) op de neusslijmvliesbloedstroom, gemeten met behulp van laser Doppler-flowmetrie (Figuur 3). Dit is in tegenstelling tot het effect van prazosine op de doorbloeding van de vingertop, waar het een significante toename veroorzaakte., Eerder is aangetoond dat de doorbloeding van de vingertoppen strak wordt geregeld door α1-adrenoceptoren (21). Het is ook bekend dat het overheersende adrenoceptortype in de nasale arteriolen en de precapillaire sluitspier α1 (12, 27) is. Bovendien resulteerde chronische toediening van oxymetazoline in een verhoogde mucosale bloedstroom (figuur 1). Laser Doppler flowmetrie van het neusslijmvlies wordt verondersteld om de bloedstroom te meten in het oppervlakkige capillaire bed, arteriolen, en de overvloedige arterioveneuze shunts (15)., Een plausibele hypothese is dat de door middel van laser Doppler flowmetrie gemeten bloedstroom voornamelijk α2-gemedieerd kan zijn en dat de toename met chronische oxymetazoline wordt veroorzaakt door tachyfylaxe. Een andere waarschijnlijke verklaring zou kunnen zijn dat de mucosale bloedstroom op een bijna maximum zou kunnen zijn en dus niet werd beïnvloed door prazosine. Inderdaad, de grootte van nasale bloedstroom is bijna drie keer in vergelijking met vingertop bloedstroom (Figuur 3), die ook tal van arterioveneuze shunts heeft., Deze scheiding tussen de oppervlakkige mucosale bloedstroom en de diepe veneuze sinusoïdale reactie op prazosine kan bestaan om het neusslijmvlies geperfundeerd te houden ondanks schommelingen in nasaal bloedvolume die vele malen per dag voorkomen als onderdeel van de nasale cyclus.

opmerkelijk is dat het effect van chronische oxymetazolinedosering en acute prazosine-dosering op de baseline PNIF (Figuur 3) en de PNIF DRC (Figuur 4) vergelijkbaar was. De PNIF DRC toonde een neerwaartse parallelle verschuiving, in plaats van een neerwaartse en rechtswaartse verschuiving na chronische oxymetazoline dosering., Om een verschuiving naar rechts vast te stellen, zou een toename van ED50 moeten worden aangetoond. We hebben de ED50 in deze studie niet berekend, omdat we niet zeker konden zijn dat we de maximale respons op oxymetazoline hadden vastgesteld. We gebruikten oxymetazoline in klinisch aanbevolen doses en maten de maximale uitlosbare respons in PNIF bij dergelijke doses., Als zodanig, of dit “maximum” de maximale reactie op ligand vertegenwoordigt kan niet worden bepaald omdat de dosissen oxymetazoline nodig om dit vast te stellen met de aanbevelingen van de Britse Nationale formulaire richtlijnen en ethisch uitdagend zou zijn. Bovendien vertoont PNIF een plafondeffect, in die zin dat het de neiging heeft om af te vlakken ondanks voortdurende toename van de neusluchtwegdoorgankelijkheid, omdat het wordt beperkt door factoren als inspanning en longfunctie., De waargenomen vermindering van de maximale uitlokbare respons bij klinisch aanbevolen doseringen is echter consistent met receptor internalisatie en ontkoppeling van G-eiwit–α-adrenoceptor op moleculair niveau. Dit zou leiden tot een uitputting van de receptorreserve, wat zou leiden tot een vermindering van de maximale respons in plaats van een verschuiving naar rechts (28).

intranasaal corticosteroïd, zoals fluticason bij de maximaal aanbevolen dosis van 200 µg tweemaal daags, was zeer effectief in het omkeren van de reboundcongestie en pnif nam weer toe tot de uitgangswaarden., Bovendien werd de receptorsubgevoeligheid omgekeerd, zoals blijkt uit de opwaartse parallelle verschuiving in de PNIF DRC (figuren 1 en 3). We konden echter geen effect van corticosteroïden op de mucosale bloedstroom aantonen. Dit kan erop wijzen dat corticosteroïden de tolerantie bij de α1 – maar niet α2-adrenoceptoren kunnen omkeren, althans op korte termijn. Gegevens over nasale regulering van α-adrenoceptoren zijn opvallend afwezig in de literatuur., Hoewel er enkele gegevens zijn over de downregulatie van de α-adrenoceptor onder invloed van agonisten in vitro en in vivo, zijn de regulerende mechanismen die ten grondslag liggen aan receptorexpressie en upregulatie, de evaluatie van de heterologe invloeden door interactie met andere receptoren en subtype-of weefselspecifieke Regulatie nog niet volledig opgehelderd (23)., Gegevens van β-adrenoceptoren suggereren dat corticosteroïden, die werken via glucocorticoid responselementen, de koppeling van G-eiwit–β2-adrenoceptor herstellen, de receptoraantallen van het celoppervlak verhogen en de down-regulatie van β2-adrenoceptor remmen en omkeren (29).

ondanks de vele overeenkomsten tussen de structuur en het gedrag van α – En β-adrenoceptoren onder agonistische invloed, kan een extrapolatie van de regulatiemechanismen van de ene naar de andere te simplistisch zijn (30)., Niettemin kan worden verondersteld dat corticosteroïden α-adrenoceptoren op dezelfde manier beïnvloeden als β-adrenoceptoren door het herstel van receptoraantallen en omkering van de ontkoppeling van G-eiwit–α-adrenoceptoren. Een dergelijk mechanisme zou de opwaartse parallelle verschuiving van de PNIF DRC na behandeling met fluticason verklaren.