Veslevoksen Puberteten: Hvem Har Det? Hvem Bør Behandles?

I dette nummeret av JCEM, Palmert et al. (se side 415) (1), adresse spørsmålet om alle barn med veslevoksen puberteten trenger behandling ved rapportering long-term follow-up data på 20 jenter med unsustained eller langsomt progressive tidlig i puberteten. Denne gruppen av jenter i gjennomsnitt oppnådd sine genetiske høyde potensial og normal voksen høyder uten behandling. Ti av de 20 jentene hadde utbruddet av pubertet etter 5 år av alder., Tretten av de 20 jentene hadde et bein alder (BA) forhånd større enn 2 år over kronologisk alder (CA). Ingen av jentene hadde GnRH-stimulert topp LH nivåer over 25 IU/L, og alle hadde en GnRH-stimulert FSH topp større enn LH peak. Unsustained veslevoksen puberteten ble definert som ikke lenger pubertale utviklingen eller regresjon av utvikling som bestemmes av et spørreskjema. Langsomt progressive puberteten ble også presisert i spørreskjemaet. Denne studien igjen viser at ikke alle jenter med veslevoksen puberteten trenger behandling, og det reiser følgende spørsmål: Hva er veslevoksen i puberteten?, Som er veslevoksen i puberteten? Som barn skal bli behandlet?

Hva er veslevoksen i puberteten, og hvordan kan det behandles?

Veslevoksen puberteten har som oftest blitt definert som starten av puberteten før fylte 8 år hos jenter og før en alder av 9 år i gutter. Det innebærer ikke bare tidlig fysiske endringer av puberteten, men også lineær vekst akselerasjon og akselerasjon av bein modning, noe som fører til tidlig epiphyseal fusion og korte voksen høyde. Veslevoksen puberteten kan være sann eller GnRH-avhengige puberteten, eller det kan være eksterne eller GnRH-uavhengig puberteten., De spørsmål som reises av Palmert et al forholde seg kun til barn med mulig idiopatisk sant veslevoksen puberteten. De fleste jenter (95%) med veslevoksen puberteten har idiopatisk sant veslevoksen puberteten. Gutter mer vanlig (>50%) har en identifiserbar etiologi for veslevoksen puberteten. Årsakene til sann veslevoksen puberteten inkluderer sentrale nervesystemet lesjoner, sekundært til GnRH-uavhengig veslevoksen puberteten, og idiopatisk veslevoksen puberteten. Årsakene til GnRH-uavhengig puberteten inkluderer gonadale, binyrene, ektopisk, eller eksogene kilder av hormon produksjon., Adrenal årsaker er medfødt adrenal hyperplasia (CAH) og svulster. Gonadale årsaker inkluderer McCune-Albright syndrom, kjent mannlige veslevoksen puberteten, og svulster. Ektopisk årsaker inkluderer human chorionic gonadotropin sekresjon svulster. Hypotyreose kan også føre til GnRH-uavhengig veslevoksen puberteten.

True veslevoksen puberteten innebærer aktivering av hypothalamus-hypofyse-gonadale aksen (HPGA). Standard behandling av veslevoksen puberteten innebærer undertrykkelse av denne aksen med GnRH-agonister (2)., Når veslevoksen puberteten er ikke idiopatisk, behandlingen er basert på å behandle den underliggende problem, og da kan også innebære at behandling med GnRH-agonister. For eksempel barn med ikke-salt sløse med CAH kan presentere med veslevoksen puberteten. Riktig forvaltning av CAH er igangsatt først, etterfulgt av ytterligere vurdering av behov for GnRH-agonist terapi. For en mer detaljert diskusjon av nonidiopathic veslevoksen puberteten er utenfor omfanget av denne redaksjonelle. Resten av denne diskusjonen er knyttet til idiopatisk veslevoksen puberteten.

Hvorfor skal vi behandle veslevoksen puberteten?,

å Vite hvorfor vi behandler idiopatisk veslevoksen puberteten er vesentlig for å forstå spørsmål om hvem skal vi behandle. Den eneste langsiktige komplikasjoner av ekte idiopatisk veslevoksen puberteten er kompromittert voksen høyde. Voksen høyde er bedre med behandling (2, 3). Derfor, som er en del av den avgjørelse på hvem som skal behandle innebærer å kunne estimere voksen høyde basert på barnets nåværende høyde og bein alder, og å sammenligne dette spådde høyde med midten av foreldrenes høyde (MPH) og med den vanlige befolkningen. Den andre grunner til å behandle psykososial eller atferdsdata., For eksempel, en 4-år-gamle med mensen, selv om hun har en god spådd høyde, kan det fortjener behandling. Eller 7-år-gamle som ligger bak i skolen kan det fortjener behandling slik at hun ikke er så langt foran sine jevnaldrende og å oppleve følelser knyttet til hormonelle endringer som hun ikke kan forstå.

Er pubertal debut før fylte 8 år hos jenter og 9 år hos gutter en passende definisjon for veslevoksen puberteten?

alder definisjon av normal pubertale utviklingen er basert på 95% av befolkningen eller 2 standard avvik (sd) under gjennomsnittsalderen for pubertale utbruddet i normale jenter. Derav 2.,5% av normale jenter har starten av puberteten før 8 år. Når pubertet hos jenter begynner på mellom 6 og 8 år, er det virkelig veslevoksen puberteten eller bare på de ytre grensene for normal? Er det noen jenter som tidligere utbruddet er normalt og andre for hvem det er veslevoksen? Herman-Giddens et al. (4) har nylig studert 17,077 jenter og rapportert normal starten av puberteten til å være eldre enn tidligere antatt. I sin befolkning gjennomsnittsalderen for bryst utvikling i Afro-Amerikanske jenter var 8.87 ± 1.93 år (gjennomsnitt ± sd) og i hvit jenter var 9.96 ± 1.82 år., Hvis definisjonen av veslevoksen er 2 sd under gjennomsnittet, deretter, basert på disse dataene, veslevoksen puberteten ville bli definert som utbruddet mindre enn 5 år i Afro-Amerikanske jenter og utbruddet mindre enn 6.3 yr i hvite jenter. Imidlertid, denne studien ikke har endokrine vurderinger eller oppfølging data for å avgjøre om noen av jentene med tidligere utvikling faktisk hadde veslevoksen puberteten.

Hva definerer starten av puberteten?

Selv etter at vi definerer tidsrammen for utbruddet av veslevoksen puberteten, har vi fortsatt må spørre, hva som definerer starten av puberteten?, Den fysiske endringer av puberteten er under kontroll av HPGA. Den HPGA aktivitet øker med utbruddet av pubertet som gjenspeiles ved å øke antall og størrelse av spontan pulser av gonadotropiner, luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH), pluss økt peak LH og FSH-nivåer i respons til GnRH stimulering (5). Dessverre, det er overlapp i spontan og stimulert gonadotropin nivåer mellom prepubertal barn og pubertale barn, noe som gjør tolkningen av gonadotropin testing noen ganger vanskelig., Tolkning av LH og FSH-nivåer er også avhengig av hvilke gonadotropin-analysen er brukt. Den nye ICMA analysene har mye lavere nivåer, og mye større følsomhet enn de eldre, rike internettapplikasjoner. Fordi behandling av sant veslevoksen puberteten er undertrykkelse av HPGA med GnRH agonister, aksen må først ha pubertal aktivitet til å rettferdiggjøre behandling. Det er derfor viktig å definere hva som utgjør en aktiv HPGA for å si som sant puberteten er i gang.,

Enkel prematur thelarche innebærer bare bryst utvikling, uten kjønnshår vekst, uten akselerert bein modning, og med en normal høyde utfallet, og krever ingen behandling. Enkel tidlig adrenarche innebærer bare kjønnshår utvikling, uten at de andre manifestasjoner av puberteten, også krever ingen behandling. Det har vært antydet at det er en sammenheng med puberteten fra prematur thelarche gjennom sant veslevoksen puberteten (6). Pescovitz et al., (6) delt jenter inn i 6 grupper: 1) isolert bryst utvikling, uten kjønnshår, ingen vekst sprute, og ingen bein alder (BA) utvikling, 2) bryst utvikling og BA forhånd, men ingen kjønnshår eller vekstspurten; 3) bryst utvikling og kjønnshår, men ingen BA forhånd eller vekstspurten; 4) bryst utvikling, vekst sprute, og BA forhånd, men ingen skam hår; 5) bryst utvikling og kjønnshår og enten vekst sprute eller BA forhånd; og 6) bryst utvikling og kjønnshår og både vekst sprute og BA forhånd. Gruppe 1 og 2 hadde FSH dominerende svar til GnRH-testing., Gruppe 6 hadde LH dominerende svar til GnRH-testing. Men det var variasjon i LH og FSH svar til GnRH-testing i den mellomliggende grupper. Noen jenter hadde LH dominerende svar, og noen hadde FSH dominerende svar. Palmert et al. (1) beskrive jenter med langsomt fremover eller unsustained puberteten. Noen av deres pasienter faller i den mellomliggende grupper som beskrives av Pescovitz et al., (6) som illustrerer ytterligere spekter av pubertale endringer fysisk og biokjemisk samt behovet for klinikere å skille mellom pasienter når de tar beslutninger om behandling.

Palmert et al. rapporten jenter med både tidlige bryst utvikling og tidlig skam hår vekst. De fleste av jentene var høy for CA men kort for BA, som vanligvis spår en kortere voksen høyde utfallet. Imidlertid, alle jentene hadde en prepubertal svar til GnRH stimulering og ble derfor ikke vurdert som kandidater for behandling med GnRH-analoger., En prepubertal svar til GnRH stimulering ble definert av Palmert s et al. kriteriet FSH topp større enn LH peak og LH peak mindre enn 25 IU/L (målt ved RIA bruke den 2. IRP-hMG LH standard). De fleste av jentene i sin studie også hadde ingen synlig toppene i spontan natt LH sekresjon. Palmert et al. riktig oppmerksom på at dette er en eldre mindre følsom LH-analysen, og at nyere gonadotropin-analyser kan bidra til ytterligere å definere gonadotropin sekresjon i lignende jenter. Det er også viktig å være oppmerksom på at andre kan bruke ulike kriterier for å tolke GnRH tester., Dette illustrerer et annet problem med å definere starten av puberteten. Det er ingen enkelt nivået av LH, FSH, eller estradiol med 100% spesifisitet og 100% sensitivitet for veslevoksen puberteten. Som vi tidligere har rapportert en topp LH-nivået med mer enn 15 IU/L, eller en LH peak-to-peak FSH ratio av mer enn 0.66 som kriterier for å definere en pubertal GnRH-test (96% sensitivitet og 100% særpreg, ingen falske positiver) (5). Palmert pasienten er no. 15 hadde en LH peak-to-peak FSH ratio av 0.74, som er større enn 0.66. Denne pasienten hadde også et bein alder forhånd på 3,6 år over CA og en høyde SDS for CA -2.0., Hun hadde utbruddet av menstruasjon ved 8.8 år. Alle disse tingene sammen ville ha foreslått en kompromittert voksen høyde utfallet i denne jenta, og hun sannsynligvis ville ha blitt behandlet av noen pediatric endokrinologer. Imidlertid, uten behandling, hun har også oppnådd en endelig høyde større enn henne km / T og med en 0.2 SDS. Forfatterne oppmerksom på at noen begrensninger for å gjøre et spørreskjema oppfølging. En ytterligere begrensning er nøyaktigheten av rapporterte høyder. Hvis dette rapportert høyde er nøyaktige, denne jenta illustrerer hvordan uklart vurdering av behov for behandling kan være.

Palmert et al., rapporten at dette grupper av jentene hadde god endelige høyde utfallet i gjennomsnitt. Imidlertid, ikke alle jenter oppnådde MPH. Pasienter nr. 11 og nr. 14 oppnådd voksen høyder 10 cm og 12.6 cm under deres MPH, henholdsvis, og endelig høyde SDS av -1.9. Ingen av disse jentene hadde topp LH nivåer over 15 IU/L eller LH peak-to-peak FSH ratio over 0.66, så ved Palmert eller våre kriterier ikke ville ha blitt behandlet. De hadde hatt en betydelig utvikling av BA, og de var to av de fire jentene som hadde målbare natt LH pulser., Disse to jenter igjen illustrere kompleksiteten av å skille hvem som trenger behandling. Lignende jenter bør gjennomgå gjenta evaluering med jevne mellomrom, ser for pris av pubertale utviklingen, endringer i spådd høyde, og vilje hvis de oppfyller biokjemiske kriteriet for behandling, som kan forbedre deres voksne høyde utfallet.

Neely et al. (8) studerte 49 jenter med kliniske tegn på sann veslevoksen puberteten, og rapporten som en baseline LH av mer enn 0.,3 IU/L, eller en GnRH-stimulert LH peak på mer enn 5 IU/L (av nyere ICMA bruker Verdens helseorganisasjon 2nd International Standard, Menneskelige Hypofysen LH 80/522) kan være diagnostiske for veslevoksen puberteten (7, 8). Et par jenter med ekte veslevoksen puberteten var fortsatt savnet ved hjelp av disse kriteriene. Som det fremgår av Palmert et al. mer studier med nyere analyser kan forbedre vår definisjon av pubertale HPGA aktivitet.

Estradiol nivåer har ikke vært pålitelig for diagnostisering av veslevoksen puberteten., Mens noen jenter presentere åpenbart pubertal estradiol nivåer, mange jenter til stede med estradiol nivåer under deteksjonsgrensen av tilgjengelig Ria, som i jenter rapportert av Palmert et al. Vi undersøker den potensielle nytten av en ultrasensitive estradiol analysen i evaluering av veslevoksen puberteten (9, 10).

Gjør alle barn med ekte idiopatisk veslevoksen puberteten trenger behandling?

Fontoura et al. (11) beskrevet en langsomt progressive form av veslevoksen puberteten, der pubertale utviklingen begynte tidlig men det gikk langsomt., De som er beskrevet 15 jenter med kliniske tegn på veslevoksen puberteten før alder 8 år, men med BA forhånd mindre enn 2 år over CA. Jentene ble ikke behandlet og vedlikeholdt spådd høyde over 2 år av oppfølging. De sammenlignet denne gruppen til en annen 19 jenter med veslevoksen puberteten og BA forhånd større enn 2 år over CA. Den andre gruppen hadde lavere spådd høyder på starten og ble behandlet. Den ubehandlede gruppen hadde lavere topp LH nivåer enn den behandlede gruppen. Fordi den andre gruppen ble behandlet, vi vet ikke om alle av dem ville ha utviklet seg raskt., Ti av de 19 hadde topp LH nivåer mindre enn 15 IU/L. Igjen, og konklusjonen er at ikke alle jenter trenger behandling, men det kan ikke konkluderes med at graden av BA forhånd kan alltid skille hvilke tilfeller av puberteten bør behandles. Tretten av 20 pasienter beskrevet av Palmert et al. hadde BA forhånd av mer enn 2 år.

Kreiter et al. (12) beskrevet 7 jenter med veslevoksen puberteten som spådd voksen høyde ble opprettholdt over 2 år for å følge opp uten behandling., De behandlet 14 jenter med veslevoksen puberteten som hadde et tap i spådd høyde på minst 5 cm med to BA bestemmelser minst 5 måneder fra hverandre, eller et anslått høyde mindre enn 152.5 cm. Syv jenter som ikke oppfyller disse kriteriene ikke ble behandlet. De grupper som ikke skiller seg ut i form av gonadotropin testing, selv om individuelle testresultater ble ikke gitt. Begge gruppene hadde bedring i spådd høyde over to år. Til sammenligning oppmerksom på at 2 av jentene i Palmert et al. studien oppnådde endelig høyder mindre enn 152.5 cm, et kriterium Kreiter et al., ville ha brukt til å starte behandling.

Hvem bør behandles?

Noen veslevoksen jente med fysiske tegn på pubertet, betydelig avansert BA, redusert spådd høyde, og en pubertal svar til gonadotropin testing bør behandles med GnRH-agonister til å undertrykke pubertal progresjon og forbedre voksen høyde., Problemet er at hver av disse variablene (alder av aktuelle puberteten, definisjonen av betydelig BA forhånd, definisjon av redusert spådd høyde, og definisjonen av en pubertal svar til gonadotropin testing) er fortsatt ikke godt definert, og er nærmet seg ulikt av ulike undersøkere. Det er mange jenter med en utvetydig evaluering som fortjener behandling. Det er jenter med en tvilsom evaluering av en eller flere av de ovennevnte variabler som trenger tett oppmerksomhet og bevissthet av kliniker at behandling er ikke alltid nødvendig., Ingen har ennå definert absolutte kriterier for å bestemme hvem som vil ha nytte av behandling. Oppfølging er svært viktig i alle jenter, så det kan bli klart over tid som trenger behandling. Noen beregning av voksen høyde ser ut til å være den viktigste prediktor som rapportert av Fontoura et al. (11) og Kreiter et al. (12). Jentene i Palmert et al. undersøkelsen ble valgt av gonadotropin testing alene. Alle jenter som ikke er behandlet trenger oppfølging for å vurdere pubertal progresjon, spådde høyde, pubertal gonadotropin nivåer, og mulig nytte av behandlingen., Jenter med ekte veslevoksen puberteten vil fortsette å utvikle seg raskt gjennom puberteten, slik at du gjenta fysiske undersøkelser vil heve mistanke om hvem trenger gjenta gonadotropin testing og mulig behandling. Jenter som ikke har behov for behandling vil gå sakte eller vil bli unsustained som er beskrevet i denne måneder’ rapport fra Palmert et al., Fordi det er viktig å behandle jenter med en utvetydig evaluering, vil det være vanskelig å få tak i absolutte kriterier for behandling på dette punktet, som det vil være noen reell sammenligning av ubehandlet jenter med mer avanserte bein alder eller mer redusert spådd høyde. Men flere studier bør gjøres for å prøve å skille hvilke kriterier til bruk. Palmert et al. rapporten følger opp jentene som har oppnådd endelige høyde. Lengre oppfølging, inkludert endelige høyde informasjon i andre ubehandlet serien (11, 12), kan også bidra til å definere kriterier for behandling.

Hva kan vi konkludere med?,

Vår definisjon av veslevoksen puberteten er fortsatt ikke avklart, både fra perspektivet av alder av fysiske endringer og tolkning av gonadotropin nivåer. I tillegg er ikke alle barn med tilsynelatende sant veslevoksen puberteten trenger medisinsk intervensjon. Palmert et al. har beskrevet en gruppe jenter som har den nødvendige fysiske egenskaper av veslevoksen puberteten, noen med avansert bein modning og noen uten, men ingen med biokjemiske bevis av pubertale HPGA aktivitet, og de fleste av dem klart ikke krever behandling., I tillegg, andre har brukt BA forhånd kriterier (11) eller spådd høyde prognose (12), for å avgjøre hvem som skal behandle, selv når jenter passer inn i et biokjemiske definisjon av veslevoksen puberteten, og har likeledes vist at ikke alle jenter trenger behandling.

Ingen av ubehandlet jenter beskrevet av Fontoura (11), Kreiter (12), eller Palmert et al. (1) hadde rask progresjon av deres puberteten., I tilfeller av mulig veslevoksen puberteten som er tvetydige (CA mellom 5-8 år, BA ikke så avansert, spådde høyde fortsatt nær MPH, og/eller GnRH testing uklart), det er viktig å få tilstrekkelig oppfølging inkludert nøye undersøkelse av hastigheten på utviklingen av fysiske endringer, lineær vekst, bein modning, estimater av voksen høyde, og stimulert gonadotropin nivåer, for å finne ut hvilken jenter trenger behandling., Flere studier med nyere mer følsomme gonadotropin-analyser og muligens studier med mer sensitiv estradiol analyser er nødvendig for å avgjøre om vi kan mer nøyaktig definere puberteten, og for å finne ut hvilke barn vil ha nytte av behandling.