Familiær Forekomst og Genetisk Opprinnelse av Venstre Ventrikkel Noncompaction
Akkurat som andre primære cardiomyopathies (hypertrofisk, dilaterte restriktiv, og arrhythmogenic høyre ventrikkel dysplasi), venstre ventrikkel noncompaction er ofte en familiær lidelse.5,6,8,13 faktisk, familiemedlemmer berørte kan identifiseres i >50% av tilfellene., Den familiære natur av sykdommen ofte går ubemerket mindre en systematisk studie av familiemedlemmer er gjennomført. Som i andre cardiomyopathies, indeks tilfeller omfatter de mest alvorlige former av sykdommen. De første beskrivelser av isolert venstre ventrikkel noncompaction inkluderer tilfeller av denne typen, med alvorlig systolisk dysfunksjon og avansert hjertesvikt, en høy forekomst av komplikasjoner, og dårlig prognose., Når en systematisk studie av familiemedlemmer er gjennomført, kan personer som er identifisert i de tidlige faser av sykdommen, og/eller med en mildere eller asymptomatiske former, og med bedre prognose (minst i midt-semester).5,6 Igjen, kan vi etablere en analogi med det vi har lært i andre cardiomyopathies. Hypertrofisk kardiomyopati var i utgangspunktet betraktet som en sjelden enhet med en høy forekomst av plutselig død, men når det ble bedre kjent, det ble funnet å være en relativt hyppig sykdom, med en gunstig prognose i de fleste tilfeller.,5,6
Erkjennelsen av venstre ventrikkel noncompaction som en utpreget familiær lidelse har ført til søk etter genetiske årsaker. I en kort periode har vi vært i stand til å vise at, i likhet med andre primære cardiomyopathies, venstre ventrikkel noncompaction er genetisk heterogen også. Årsaken til lidelsen har blitt identifisert som mutasjoner i gener som er assosiert med mitokondrienes funksjon, som G4.,5, som inneheld protein tafazzin, gener i slekt med cytoskeleton, som de av alfa-dystrobrevin eller dystrophin, gener som kode for proteiner av Z-linjen på sarcomere, som LDB3, som koder for proteinet Cypher/ZASP, gener av den interne kjernefysiske membranproteiner (LMNA, som koder lamin A/C) og til og med gener som kode sarcomeric proteiner som hjerte-alfa-actin og beta-myosin heavy kjede.5,6,8,9,13-17 Denne genetiske mangfold forklarer variasjon i arvelig mønstre, morfologi, og endringer forbundet med venstre ventrikkel noncompaction. G4.,5 genet er funnet i X-kromosom, noe som forklarer hvorfor sykdommen er arvelig og kjønn-forbundet i disse tilfellene. Mutasjoner i dette genet har vært forbundet med ulike phenotypes, som Barth syndrom (tilbakevendende neonatal-utbruddet neutropenia, retardert vekst, dilatert kardiomyopati, eller venstre ventrikkel noncompaction) og isolert dilatert kardiomyopati. Mutasjoner i dystrophin genet (også knyttet til X-kromosomet) føre til muskel dystrophies (Duchenne og Becker) og kan produsere dilatert kardiomyopati med subklinisk skjelett-myopati, som mutasjoner i dystrobrevin., Mutasjoner i Cypher/ZASP og lamin A/C presentere autosomal dominant arvelig mønstre. Mutasjoner i disse genene har vært i slekt med utvikling av familiær dilatert kardiomyopati og, i tilfelle av lamin A/C, med utvikling av ledelse lidelser, skjelett myopathies, og andre phenotypes. Cardiac actin og beta-myosin heavy chain gener har vært forbundet med utvikling av hypertrofisk kardiomyopati og dilatert kardiomyopati, med en autosomal dominant arv., Så, det er ikke vanskelig å finne enkeltpersoner og familier med overlappende phenotypes av hypertrofisk og/eller dilatert venstre ventrikkel noncompaction.5,6,8,9,13-17
Stöllberger et al tyder på at venstre ventrikkel noncompaction tilknyttede selskaper med en høy frekvens av nevromuskulære lidelser som de rapporterer til stede i opptil 80% av tilfellene. Verken vi eller andre forfattere har funnet en så høy frekvens av forbundet nevromuskulær endringer, men denne muligheten bør helt klart være oppmerksom på., Alder og opprinnelse av de pasienter som ble undersøkt i hver serie sannsynligvis tilstand frekvens og type forbundet lidelser. Den systematiske ytelse av echocardiograms i pasienter med nevromuskulære lidelser, i et senter som har tilgang til nevrologer som Professor Finsterer, interessert i cardiologic evaluering av disse pasientene, vil føre til identifisering av en større andel av personer med venstre ventrikkel noncompaction og nevromuskulær endringer., Pasienter som disse vil dukke opp sjeldnere i ekkokardiografi laboratorier sentre der disse sykdommene bære mindre vekt, men kan være henvist til hjerte transplantasjon eller hypertrofisk kardiomyopati, som er vårt tilfelle. Uten tvil, nevromuskulære lidelser ofte utgjør en del av den kliniske presentasjon av noncompacted cardiomyopathies sekundært til mutasjoner i gener som G4.5, dystrophin, eller lamin A/C, som er knyttet til denne type lidelse, mens de vil være sjeldne når noncompaction kan være sekundært til mutasjoner i andre gener som hjerte-actin.,
Vi vet ikke om alle former for venstre ventrikkel noncompaction er forårsaket genetisk men dette er svært sannsynlig å være tilfelle. Selv i tilsynelatende ervervet former, noncompaction fenotypen kan utvikle seg i respons til visse stimuli bare i genetisk predisponerte individer eller pasienter med en bestemt myocardial struktur. Det kan ikke være tvil om at i dag, i mange pasienter sykdommen er sekundær til genetisk endring. I disse situasjonene er å identifisere årsaken til sykdommen muliggjør nye diagnostiske kriterier: tilstedeværelsen av årsakssammenheng mutasjon., I disse tilfellene er genetisk diagnose er umiddelbart brukt som en standard for å validere klinisk diagnose kriterier for sykdommen. For å gjøre dette, forholdet mellom tilstedeværelsen av mutasjon og sykdom har behov for å ha blitt klarlagt. Videre må vi huske på at tilstedeværelsen av en mutasjon er ofte ikke den eneste faktoren som avgjør utviklingen av sykdommen og friske bærere kan eksistere.17 Disse begrensningene bør være oppmerksom på, men nytten av genetisk diagnose for å validere vilkårlig etablerte diagnostiske kriterier er ubestridelig., For eksempel, i vår gruppe, fra genetisk diagnose av en indeks tilfelle med venstre ventrikkel noncompaction vi var i stand til å identifisere variable morphologic uttrykk for sykdom i mange bærere av den samme mutasjonen (E101K i hjerte-actin genet) fra forskjellige familier. Noen oppfylt de strenge kriteriene for venstre ventrikkel noncompaction; i andre, selv om ventrikulære morfologi var lik, graden av trabeculation var mindre, og diagnosen var ufullstendige. Andre flyselskaper som presenteres distale hypertrofi og det var umulig å identifisere invaginations og trabeculae klart., Følgelig er disse pasientene hadde blitt diagnostisert med hypertrofisk kardiomyopati. I noen tilfeller, hypertrabeculation og mild hypertrofi med restriktive fenotypen var til stede. Flere flyselskaper, i forskjellige familier, presentert septal feil (fundamentalt av interatrial septum).6 Disse familiene var ikke påvirket av 4 eller 5 forskjellige sykdommer, men én enkelt sykdom med en identifiserbar årsak og manifestasjoner som er typisk, men ikke alltid er til stede i alle operatører. Kliniske og morphologic uttrykk varierer i alle genetiske og ervervede sykdommer., Etter vår mening er det ganske kunstig, og vilkårlig å si at en person ikke har venstre ventrikkel noncompaction (eller hva vi kan være lurt å ringe til et bestemt forekomst av sykdom) fordi forholdet mellom noncompacted og komprimeres soner i slutten systole er 1,7 og ikke >2. Familiær studier på personer med venstre ventrikkel noncompaction viser at etablerte diagnostiske kriterier har begrenset sensitivitet og som overlapper oppstår mellom phenotypes identifisert med forskjellige navn., Dette overlapper hverandre, og det genetiske mangfold av venstre ventrikkel noncompaction og variasjon av arvelig mønstre og tilhørende phenotypes støtte det syn at venstre ventrikkel noncompaction bør ikke anses som en enkelt sykdom, men en morphologic manifestasjon vises i forskjellige sykdommer med ulike kliniske, prognostiske, og optimal behandling etiologies.
Moderne medisin fremskritt gjennom korrekt identifisering av sykdommer, kunnskap om deres naturlige historie, og oppdagelsen av deres årsaker og pathophysiological mekanismer., Basert på denne kunnskapen, kan vi bygge den mest egnede strategier for å forebygge og behandle hver sykdom. I utgangspunktet, symptomene var diagnostisert og behandlet, senere kom syndromer, og i dag er det overordnede målet bør være å diagnostisere, forebygge og behandle den enkelte pasient er bestemt sykdom. Et klart eksempel på denne prosessen skjer i cardiomyopathies. I 50 år har vi gått fra å diagnostisere og behandle disse sykdommene i henhold til symptomer til å gjøre det som en funksjon av genet eller årsakssammenheng mutasjoner., Denne prosessen har funnet sted, eller er oppstått i hypertrofisk, dilatert og restriktive cardiomyopathies og i arrhythmogenic høyre ventrikkel-dysplasi. Og vi må gå gjennom den samme prosessen for dette nylig definert enhet, kalt venstre ventrikkel noncompaction, spongiform kardiomyopati, eller venstre ventrikkel hypertrabeculation.
Se artikkel på side 130-6