Abstrakt
Oksidativt stress er sett på som en ubalanse mellom produksjon av reaktive oksygen arter (ROS) og deres eliminering av beskyttende mekanismer, som kan føre til kronisk betennelse. Oksidativt stress kan aktivere et utvalg av transkripsjon faktorer, som fører til forskjellsbehandling uttrykk for noen gener som er involvert i inflammatoriske trasé. Betennelse utløst av oksidativt stress er årsaken til mange kroniske sykdommer., Polyfenoler som har blitt foreslått for å være nyttig som adjuvant terapi for deres potensielle anti-inflammatorisk effekt, forbundet med antioksidant aktivitet, og hemming av enzymer som er involvert i produksjon av eikosanoider. Denne gjennomgangen tar sikte på å utforske egenskapene av polyfenoler i anti-betennelse og oksidasjon og mekanismer av polyfenoler hemme molekylær signaliserer trasé som er aktivert av oksidativt stress, samt mulige roller av polyfenoler i betennelse-mediert kroniske lidelser., Slike data kan være nyttig for utvikling av fremtidige antioksidant therapeutics og nye anti-inflammatorisk legemidler.
1. Innledning
Oksidativt stress refererer til overdreven produksjon av reaktive oksygen arter (ROS) i celler og vev og antioksidant system kan ikke være i stand til å nøytralisere dem. Ubalanse i dette beskyttende mekanisme som kan føre til skade på mobil molekyler som DNA, proteiner og lipider ., Reaktive oksygen arter er normalt produsert i kroppen i begrenset antall, og er viktige forbindelser som er involvert i regulering av prosesser som involverer å opprettholde celle homeostase og funksjoner som signal transduksjon, genuttrykk, og aktivering av reseptorer . Mitokondrie oksidativ metabolisme i cellene produserer ROS arter og organiske peroksider i prosessen av celle respirasjon . I tillegg, i hypoksisk forhold, nitrogenoksid kan også bli produsert i løpet av luftveiene kjedereaksjon ., Dette siste reaktivt nitrogen arter (RNS) kan videre føre til produksjon av reaktiv arter som reaktiv aldehyder, malondioaldehyde, og 4-hydroxynonenal . Viktigste mål av oksidativt stress er proteiner, lipider, og DNA/RNA, og endringer i disse molekylene kan øke sjansene for mutagenesis. ROS/RNS overproduksjon spesielt over en lengre periode kan det føre til skade på den mobile strukturen og funksjoner, og kan føre til somatiske mutasjoner og preneoplastic og neoplastiske transformasjoner., Så, overdreven produksjon av ROS i celler og vev som kan være skadelige hvis de ikke blir fjernet raskt . Faktisk, overdreven ROS/RNS produksjon kan forårsake uopprettelig skade på celler, noe som resulterer i celledød av nekrotisk og apoptotic prosesser .
Polyfenoler er naturlige forbindelser som finnes i planter med mange biologiske aktiviteter. Fenoliske forbindelser og flavonoider kan samhandle med ROS/RNS og dermed avslutte kjedereaksjon før celleviabilitet er alvorlig berørt .,
Ulike inflammatorisk stimuli slik som overdreven ROS/RNS produsert i prosessen av oksidative metabolismen og noen naturlige eller kunstige kjemikalier har blitt rapportert til å starte den inflammatoriske prosessen som resulterer i syntese og sekresjon av proinflammatory cytokiner. Aktivering av kjernefysiske faktor-kappa B/aktiv protein-1 (NF-kB/AP-1) og produksjon av tumor nekrose faktor-alfa (TNF-α) er for eksempel dokumentert til å spille avgjørende rolle i den inflammatoriske prosessen som resulterer i flere kroniske sykdommer., Fytokjemikalier slik som polyfenoler har blitt rapportert å være i stand til å modulere inflammatoriske prosesser .
Denne anmeldelsen papir var utformet for å fremheve de biologiske effektene av polyfenoler og deres potensial til å fungere som forbindelser med anti-inflammatorisk egenskaper.
2., Forhold mellom Oksidativt Stress og Inflammasjon
Betennelse er en naturlig forsvarsmekanisme mot patogener, og det er forbundet med mange patogene sykdommer som mikrobielle og viral infeksjoner, eksponering for allergener, stråling, giftige kjemikalier, autoimmune og kroniske sykdommer, fedme, forbruk av alkohol, tobakk, og en høy-kalori diett. Mange av kroniske sykdommer knyttet til økt produksjon av ROS resulterer i oksidativt stress og utvalg av protein oxidations ., Videre, protein oxidations slå inn utgivelsen av inflammatorisk signaler molekyler og peroxiredoxin 2 (PRDX2) har blitt anerkjent som en inflammatorisk signal .
Forholdet mellom oksidativt stress og inflammasjon har blitt dokumentert av mange forfattere. Bevisene indikert at oksidativt stress spiller en patogene rolle i kroniske inflammatoriske sykdommer. Skade av oksidativt stress som for eksempel oksidert proteiner, glycated produkter, og lipid peroxidation resultater i nevron degenerations det meste rapportert i hjernen lidelser ., ROS generert i hjernen vev kan modulere synaptic og nonsynaptic kommunikasjon mellom nerveceller som resulterer i neuroinflammation og celledød og deretter i neurodegeneration og hukommelsestap .
Tripeptide glutation (GSH) er en intracellulære thiol antioksidant, lavere nivå i denne GSH fører til høyere ROS produksjon, noe som resulterer i ubalanserte immunrespons, betennelse, og mottakelighet for infeksjon . Studien ble utført på den rollen GSH og dens oksidert form og deres regulerende funksjon og gen uttrykk utover gratis radikal scavenging aktiviteter knyttet GSH., GSH tar del i redox regulering av immunitet gjennom blandet disulfides mellom protein cysteines og glutathiones; det er kjent som glutathionylation som driver signaliserer proteiner og transkripsjon faktorer .
Inflammatorisk stimuli indusere utgivelsen av PRDX2, en allestedsnærværende redox-aktiv intracellulære enzym. Etter å slippe, det fungerer som en redox avhengig av inflammatorisk megler og aktiverer makrofager til å produsere og frigjøre TNF-α. Oksidativt knyttet GSH å PRDX2 protein glutathionylation oppstår før eller under PRDX2 utgivelsen som regulerer immunitet. Salzano et al., identifisert PRDX2 blant glutathionylated proteiner utgitt in vitro av LPS-stimulert makrofager ved hjelp av mass spectrometry proteomic metoder . I tillegg, PRDX2 er også en del av inflammatorisk cascade og kan indusere TNF-α-utgivelsen. I klassisk inflammatorisk respons, cytokiner er lansert, men PRDX2 påvirker ikke mRNA eller protein syntese mediert av liposaccharide (LPS), selv om det kontinuerlig finnes i makrofager, men i lavere nivå når stimulert av LPS så ut i oksidert form., Denne studien konkluderte med at PRDX2 og thioredoxin (TRX) fra makrofager kan endre redox status av cellenes overflate reseptorer og la induksjon av inflammatorisk respons, noe som gir et potensial roman terapeutiske mål for kroniske inflammatoriske sykdommer .
Overproduksjon av oksidativt stress fører til alvorlig cellular skade av hjernen i diabetes . Studier har dokumentert at høyere lipid peroxidation, nitritt nivåer, malondialdehyde, og totalt oksidanter status var lavere i total antioksidant markør enzymer i hjernen av diabetiske rotter ., Videre studier viste at diabetes forårsaket av oksidativt stress øker nivået av proinflammatory cytokiner som TNF-α og interleukin-6 (IL-6) og også upregulates inflammatoriske molekyler som vaskulær cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), intercellulær adhesion molecule-1 (ICAM-1), og kjernefysiske faktor-kappa B (NF-kB) , noe som fører til degenerering av nerveceller resulterer i diabetiker encefalopati.,
Kronisk betennelse er involvert i patogenesen av flere sykdommer som insulinresistens, type 2 diabetes mellitus (T2DM), og hjerte-og karsykdommer (CVD); fedme relatert til kronisk betennelse faktorene er beskrevet i Figur 1. Betennelse i seg selv ikke anses som en sykdom, men bør heller sees på som en biologisk prosess. Cotreatment rutine betydelig redusert TBARS konsentrasjon og DNA-fragmentering i lungene .,
– >
Studie ble utført for å teste effekten av sitron verbena trekke ut på triglyserid opphopning i insulin resistente hypertrofisk 3T3-L1 celler adipocyte modell. Sitron verbena polyfenoler redusert triglyserid akkumulering og ROS generasjon i hypertrofisk adipocytter .
3., Biotilgjengelighet av Polyfenoler
Kort, polyfenoler er naturlige stoffer, men syntetisk og semisynthetic forbindelser er også tilgjengelig, og preget av tilstedeværelsen av fenoliske strukturelle enheter. Frukt, grønnsaker, korn og drikke er eksempler på kosttilskudd forbindelser som inneholder polyfenoler. Mer presist, frukter som druer, eple, pære, kirsebær, og bær og deres biprodukter inneholder polyfenoler. Videre, rødvin, te eller kaffe, sjokolade, frokostblandinger, og tørr belgfrukter inneholder også polyphenol . Til slutt, polyfenoler er til stede i urter, krydder, stengler, og blomster., I mange land, polyfenoler er daglig inntas som en del av kostholdet . Polyfenoler er rikelig med antioksidanter i enkelte komponenter i kostholdet. Daglig inntak av disse kosttilskudd forbindelser kan være så høy som 1 g/d. Dermed, polyfenoler er generelt høyere i mat enn alle andre fytokjemikalier kostfiber og antioksidanter .
Polyfenoler er den sekundære metabolitter av planter som er involvert i defensive system av blant annet beskyttelse mot ultrafiolett stråling og patogener . Polyfenoler er preget av bitterhet, snerpende farge, lukt, og beskyttelse mot oksidativt prosesser., Til dags dato, med mer enn 8000 fenoliske forbindelser har blitt identifisert i planter. Eksempler på polyfenoler er flavonoider som flavonols, flavones, isoflavoner, anthocyanidins, resveratrol, curcumin, tanniner, lignans, og fenoliske syrer . Polyfenoler har noen anti-inflammatorisk og antibiotika-egenskaper, og kan i tillegg aktivere transkripsjonsfaktor Nrf2. Nrf2 spiller en viktig rolle i cellenes beskyttelse mot oksidativt stress og inflammasjon .
Miljømessige faktorer har stor effekt på kosttilskudd polyphenol innholdet., Disse faktorene er en type jordsmonn, eksponering for lys, regn, kultur metoder, og frukt yield per treet. Flavonoid konsentrasjoner er også avhengig av lys eksponering. Modningsprosessen reduseres eller øker konsentrasjonen av noen av fenoliske syrer . Biotilgjengelighet avhenger av en rekke parametere inkludert fordøyelse, absorpsjon og metabolisme. Det er ingen enkle sammenhenger mellom mengden av polyphenol og sine penger i menneskets kosthold. De fleste polyfenoler er til stede i form av estere ., Polyfenoler er dårlig absorbert fra tarmen; polyfenoler er for det første hydrolysert av tarmens enzymer eller ved colonic mikroflora og så er absorbert. Etter å ha blitt modifisert i ulike metabolske veier, de endelig kommet i blodet, men ikke i den opprinnelige biologiske form . På grunn av sin ufullstendig absorpsjon, polyfenoler kan nå tykktarmen, der de metaboliseres av intestinal microbiota gi opphav til flere bakterielle metabolitter. Micromolar mengder flavonoider og monophenols er gjenfunnet i feces .
4. Polyfenoler på Oksidativt Stress
4.1., Antioksidantegenskaper av Polyfenoler
overdreven produksjon av ROS kan forårsake skade vevet som kan føre til at den inflammatoriske prosessen . Polyphenol antioksidant aktivitet er avhengig av strukturen i deres funksjonelle grupper. Antall hydroksylgrupper i stor grad påvirker flere mekanismer av antioksidant aktivitet som for eksempel scavenging radikaler og metall-ion-chelation evne . Polyphenol antioksidant aktiviteter er knyttet til deres evne til å samle et bredt spekter av ROS., Faktisk, de mekanismene som er involvert i antioksidant kapasitet på polyfenoler inkluderer undertrykkelse av ROS-dannelse, enten ved hemming av enzymer som er involvert i produksjonen, scavenging av ROS, eller upregulation eller beskyttelse av antioksidant forsvar .
Polyfenoler kan redusere den katalytiske aktiviteten til enzymer involvert i ROS generasjon. Polyfenoler er i stand til å beskytte mot oksidativ skade gjennom ulike mekanismer . ROS-formasjonen har blitt rapportert å øke gratis metall ioner ved reduksjon av hydrogen peroksidase med generasjon av svært reaktivt hydroksyl-radikaler., Lavere redox-potensiale av polyfenoler er thermodynamically i stand til å redusere sterkt oksiderende frie radikaler på grunn av deres evne til å chelate metall ioner (jern, kobber, osv.) og frie radikaler . For eksempel, quercetin har strykejern chelaterende og jern-stabiliserende egenskaper.
4.2. Samspillet av Frie Radikaler med Polyfenoler
Polyfenoler kan reagere i plasma membran med upolare forbindelser til stede i den hydrofobe indre membran lag; slike endringer i membranen kan påvirke oksidasjon rate av lipid eller proteiner., Noen flavonoider i den hydrofobe kjerne av membranen kan forhindre tilgang av oksidanter og beskytte struktur og funksjon av membranen . Disse prosessene kan bidra til å forstå grunnleggende mekanismer for handling av polyfenoler inkludert mobil interaksjon og signal transduksjon.
Samspill av polyfenoler med nitrogenoksid synthases (NOS) aktivitet kan modulere INGEN produksjon. Xantin oksidase (XO) er ansett som en viktig kilde til frie radikaler, og noen flavonoider som quercetin, silibin, og luteolin har vist seg å hemme en slik aktivitet., Flavonoider kan også redusere aktiviteten av peroksidase og kan hemme frigjøring av frie radikaler av neutrofiler og aktivering av disse cellene av α1-antitrypsin .
4.3. Hemming av Enzymer som er Involvert i Oksidasjon
en rekke undersøkelser har vist at ulike polyfenoler modulere aktiviteten av arakidonsyre metabolizing enzymer som cyklooksygenase (COX), lipoxygenase (LOX), og NR . Hemming av disse enzymer som reduserer produksjonen av AA, prostaglandiner, leukotriener, og INGEN som er blant de viktigste formidlere av betennelse., Arachidonic acid pathway of inflammation is shown in Figure 2.
Bacterial endotoxins and inflammatory cytokines may stimulate macrophages with resulting increased iNOS expression and NO production and subsequent oxidative injury., Polyfenoler kan hemme LPS-indusert iNOS genuttrykk og tilhørende aktivitet i kultivert makrofager , noe som resulterer i redusert oksidativ skade.
COX og LOX er enzymatisk aktiviteter ansvarlig for produksjonen av metabolitter med kapasitet til å øke den oksidative lesjon i vev. Noen polyfenoler som har egenskaper til å hemme aktiviteten av COX og LOX . Oksidativ skade vevet kan bli forverret av metabolitter særlig de som er produsert på XO veien., Xantin dehydrogenase (XDH) aktivitet kan konvertere til XO aktivitet under iskemi, som resulterer i produksjon av ROS. Avdøde oksidativ skade har blitt rapportert med polyfenoler og dermed redusere aktiviteten av XO .
5. Polyfenoler på Betennelse
5.1. Regulerende Funksjoner av Polyfenoler mot Celler som er Involvert i den Inflammatoriske Prosessen
Anti-inflammatorisk aktiviteter av polyfenoler som quercetin, rutin, morin, hesperetin, og hesperidin har blitt rapportert i akutt og kronisk betennelse i dyremodeller (Tabell 1)., Rutin er bare effektiv på kroniske inflammatoriske prosesser, spesielt i leddgikt, og flavanones er også effektiv i neurogenic betennelse forårsaket av xylen . Quercetin har blitt rapportert å redusere paw ødem indusert av karragenan. Paradkar et al., 2004 , rapporterte at inflammatorisk reaksjon forårsaket av LPS injeksjon kan justeres med daidzin, glycitin, genistein, og deres glucosides.,
Tabell 1
Anti-inflammatorisk aktiviteter av noen polyphenolic forbindelser.
Polyfenoler kan påvirke enzymatisk og signaliserer systemer som er involvert i den inflammatoriske prosesser, slik som tyrosin og serin-threonine protein kinases. Disse enzymene er kjent for å være involvert i celle aktivering prosesser som T-celle spredning, B-lymfocytt-aktivering , eller cytokin produksjon av stimulert monocytter. Genistein har blitt rapportert som en spesifikk hemmer for protein tyrosin kinase ., Dette siste forbindelsen kan være involvert i noen av anti-inflammatorisk virkning, siden T-celle-spredning er ledsaget av phosphorylation av tyrosin av spesielle proteiner. Polyfenoler også har en effekt på secretory prosesser av inflammatoriske celler. Faktisk, forbindelser som luteolin, kaempferol, apigenin, eller quercetin har vært dokumentert til å representere kraftige hemmere av b-glucuronidase og lysozyme utgitt fra neutrofiler. Disse polyfenoler i tillegg betydelig hemme arakidonsyre utslipp fra cellemembranene . 5.2., Mekanismen for Anti-Inflammatoriske Effekter av PolyfenolerPolyfenoler kan utøve anti-inflammatoriske effekter særlig gjennom radikal scavenging aktiviteter, regulering av cellulære aktiviteter i inflammatoriske celler, og modulering av aktivitetene til enzymer involvert i arachidonic acid metabolism (fosfolipase A2, COX) og arginin metabolisme (NOS), samt modulering av produksjonen av andre proinflammatory molekyler., Molekylære mekanismer for polyphenol anti-inflammatorisk aktiviteter inkluderer hemming av enzymer som er forbundet med proinflammatory egenskaper slik som COX-2, LOX, og iNOS, hemming av NF-kB og aktivering av protein-1 (AP-1), aktivering av fase-II antioksidant avgiftende enzymer, og aktivering av mitogen-aktivert protein kinase (MAPK), protein kinase-C, og kjernefysiske faktor erythroide 2-relaterte faktor ., Sterke bevisene er opprinnelsesprodukter fra eksperimenter med naturlig fytokjemikalier som har vist seg å modulere ulike inflammatoriske mediatorer som metabolitter som er avledet fra arakidonsyre, ulike peptider, excitatory aminosyrer, og cytokiner. Videre, aktiviteter av noen andre sendebud (cGMP, cAMP, protein kinases, og kalsium), noen transkripsjon faktorer (AP-1, NF-kB, og protooncogenes), og noen enzymer og forbindelser (iNOS, COX-2), cytokiner (IL-1β, TNF-α), neuropeptides, og proteases er kjent for å være sentral i prosessen med betennelse. 6., Rollene av Polyfenoler i Betennelse-Mediert Kronisk Lidelse6.1. Polyfenoler og Hjerte-og KarsykdommerAntioksidant egenskaper av polyfenoler kan være nyttige i prosessen med betennelse og betennelse indusert carcinogenesis . Mange epidemiologiske og menneskelige studier har foreslått at daglig inntak av polyfenoler som er rik diett som frukt, grønnsaker, kakao, te og vin kan få fruktbart effekter i mennesker ., Videre meta-analyse av studier har antydet at høyere inntak av tre kopper te per dag undertrykke risiko med 11%, mens tilstrekkelig inntak av rødvin er knyttet til 32% lavere risiko for kardiovaskulær sykdom (CVD) . Selv om den aktive rollen av flavonoider i forbindelse med CVD behov for å bli debattert, faktisk, systematisk gjennomgang på soya og kakao flavonoider utøver helse gunstig effekt på å forebygge risiko for CVD . Mekanismen av polyfenoler på vaskulær funksjon er avhengig av evnen til nitrogenoksid syntase (eNOS) og dens biotilgjengeligheten til endothelium ., Dette vaskulær nitrogenoksid regularitet mekanismen antas å ha involvering av polyfenoler med kinase molekylær signalering som PI3-kinase/Akt vei og intracellulære Ca2+ på eNOS phosphorylation, som til slutt resulterer i INGEN produksjon . Flavanoler og flavonols også kan samhandle og lavere forekomster av alder-relaterte vaskulære skader med samspill av MAPK signalering og downregulation av transkripsjon faktorer (dvs., NF-kB) som fører til reduksjon i nikotinamid adenine dinucleotide fosfat (NADPH) oksidase . 6.2., Polyfenoler og Nevrologiske Sykdommerkosttilskudd modulering av nevrologiske sykdommer med polyfenoler har blitt rapportert mye . I tillegg, daglig forbruk av høy flavonoider kosthold/drikke kan redusere 50% reduksjon av forekomst av demens og aldring, og kan muligens forsinke utbruddet av Alzheimers sykdom, og også redusere forekomsten av Parkinsons sykdom . Den beskyttende mekanisme av polyfenoler på nevrodegenerativ sykdommer er å modulere neuronal og glial signaliserer trasé ., Polyfenoler kan downregulate transkripsjonfaktorer NF-kB , som reagerer på p38 signalering og er ansvarlig for iNOS induksjon . Det indikerer at det kan være en kobling i signaliserer trasé og transkripsjonfaktorer og cytokin produksjon i å utforske neuroinflammation svar i det sentrale nervesystemet. Videre, evne til polyfenoler på neuronal signaliserer utøver forsvaret i respons til neurotoxicity forårsaket av avansert glycation end-produkter (Aldre) . 6.3., Polyfenoler som et Alternativt Mål for kreftbehandlinglitteraturen viste at intuitional tilskudd av polyfenoler som senker forekomst av ulike former for kreft . Polyfenoler utøve beskyttelse mot mage-tarmkanalen kreft mens rekke polyfenoler i frukt og grønnsaker er ansvarlig for å forebygge forekomst av kreft i tykktarmen . Inntak av grønn te har blitt foreslått for å redusere forekomst av galleveier , blære , bryst og tykktarm kreft, henholdsvis ., Polyfenoler kan ha kreft aktiviteter av flere mekanismer, herunder eliminering av kreftfremkallende stoffer , endre kreft celle signalering og celle syklus progresjon progresjon av apoptosis , og modulering av enzymatisk aktivitet . Polyfenoler har vist antioksidant egenskaper i te, rødvin, og kakao, frukt, juice, og olivenolje som undertrykker kreft dannelse og utvikling , slik som samhandling med reaktive intermediater , og stimulerer carcinogenesis og mutagens ., Forbindelsene i grønn te spesielt flavanol, epigallocatechin gallate (EGCG), har kreft egenskaper via apoptotic induksjon og hindre celle vekst av interferens med celle syklus regulatoriske proteiner og signaliserer proteiner som er involvert i celleproliferasjon, transformasjon, og metastasering . 7. Konklusjon og PerspektiverPolyfenoler er forbindelser med ulike potensielle biologiske egenskaper som for eksempel antioksidanter, anti-inflammatorisk, antineoplastisk, antiaging, kardioprotektive, kreft, og antimikrobielle egenskaper., Polyfenoler er økende interesse på grunn av sitt brede programmer i forskjellige patologiske situasjoner. Oksidativt stress aktiverer en rekke inflammatoriske mediatorer involvert i flere kroniske sykdommer. Kliniske data tyder på at oksidativt stress og inflammasjon knyttet til overproduksjon av ROS er sannsynlig å være en viktig komponent for utvikling av flere sykdommer, inkludert betennelse-forbundet kroniske sykdommer., Mange studier utført med dyr og celle-modeller tyder på at polyphenol inntak kan være gunstig som adjuvant behandling til forebygging og behandling av slike sykdommer. Imidlertid, kun få kliniske studier, spesielt de som er gjort i en dobbel-blind måte, har vært utført for å etablere relevansen av disse eksperimentelle studier for ekstrapolering til mennesker., En bedre avklaring og forståelse av de mekanismene som antagelig er involvert i den beskyttende rolle av polyfenoler i uheldige situasjoner vil bidra til å mer presist angi de kliniske situasjoner hvor polyphenol forbruk vil vise seg å være gunstig. En slik undersøkelse kan i tillegg vise seg å være nyttig for utvikling av nye forbindelser med anti-inflammatorisk virkning. Konkurrerende Interesserforfatterne erklærer ingen interessekonflikter. ErkjennelseneDette arbeidet ble støttet av National Natural Science Foundation of China (nr., 31330075, 31560640, 31372326, 31672433, og 31301989), National Science and Technology Departementet (2014BAD08B11), og Vitenskap og Teknologi Institutt for Hunan-Provinsen (2015JC3126). Forfatterne er også takknemlig til CAS-det VAR presidentens Fellesskap og UCAS finansielle og infrastruktur støtte, samt Changsha Lvye Bioteknologi aksjeselskap kan friste med utstilling Ekspert Arbeidsstasjon. |