Frontiers i Immunologi

Innledning

Når smittsomme sykdommer passerer den ytre forsvar og invadere sterilt kroppen territorier som de står overfor medfødte antimikrobielle mekanismer. Patologisk resultat av tilstedeværelsen av en mikrobe innenfor en vert er avhengig av virulence av organismen og på forsvaret kompetanse vert (Normann og Falkow, 1989; Casadevall og Pirofski, 2001)., Når fungerer som en patogen, den smittestoff levende fra sine pathogenicity, men når det vert antimikrobielle beskyttende mekanismer dominerer det er effektiv beskyttende inngrep av flere immunologiske og ikke-immunologiske celler. Dette intervensjon er avgjørende sentrert på antimikrobielle aktiviteter av phagocyte celler, hovedsakelig makrofager og neutrofiler., Selv om epitelceller, fibroblaster, og andre celler kan phagocytose, i denne teksten begrepet phagocytes brukes for celler som har som viktigste funksjon er phagocytosis og som har blitt kalt klassisk profesjonell eller dedikert phagocytes, nemlig neutrofiler, inflammatorisk monocytter, makrofager, og umodne dendrittiske celler (DCs).

Phagocytosis er den prosessen som har eukaryote celler opptar store partikler (>0.5 µm) inkludert prokaryotic og eukaryote celler., Når fungerer som en mikrobe-drapet mekanisme, phagocytosis utløser rik antimikrobielle prosesser som bruker et stort utvalg av mekanismer som involverer oksidanter som reaktive oksygen/nitrogen arter (ROS, RNS), granulater proteiner og jern-forskuddstrekk-molekyler (anmeldt i Flannagan et al., 2009). Selv om phagocytes fungerer ved at den bruker phagocytic og ikke-phagocytic mekanismer (Silva, 2010a,b), phagocytosis er den aktiviteten som gir sine typiske karakter.,

Metchnikoff, Phagocytes, og Phagocytosis

Mens lavere eukaryotes bruk phagocytosis hovedsakelig for erverv av næringsstoffer, phagocytosis i metazoans er først og fremst utført av profesjonelle phagocytes, makrofager, og neutrofiler, for et bredt spekter av oppgaver som omfatter, men er ikke begrenset til, opptak og ødeleggelse av invaderende patogener (Dale et al., 2008; Cassatella et al., 2009; Silva, 2010a,b).,

Selv om opptaket av partikler av celler som har blitt rapportert før, Metchnikoff, stimulert av Carl Claus, lanserte begrepet «phagocyte,» og teorien om phagocytosis og phagocytic celler er et grunnleggende bidrag av Metchnikoff. Hans banebrytende observasjoner bak phagocytosis teorien er omfattende diskutert i to publikasjoner oversatt til engelsk (Metchnikoff, 1893, 1905) og i biografisk tekster (se for eksempel Tauber, 2003; Kaufmann, 2008). Metchnikoff forstått at phagocytosis representerer en sentral forsvarsmekanisme av verten mot mikrobiell inntrengere., De viktigste kildene til teorien om phagocytic celler stammer fra de første observasjoner gjort i sjøstjerner larve og senere i vertebrater. I 1984, arbeider med naturlige gjær infeksjon i Daphnia, rapporterte han om antimikrobiell aktivitet av phagocytes. I 1887, han beskrev de to typer av profesjonelle phagocytes i vertebrater, makrofager og neutrofiler, sistnevnte først kalt «microphages» (Metchnikoff, 1893)., En annen viktig Metchnikoff bidrag til feltet av phagocytosis var forståelse for at lamprett er larver (ammocoetes) var den laveste biologiske enhet hvor makrofager og neutrofiler coexisted (Metchnikoff, 1905).

Den morfologiske antinomy macrophage/microphage stammer fra Metchnikoff, basert på morfologiske forskjeller i størrelse på de to phagocytes (Metchnikoff, 1893), ikke har en tilsvarende parallell med hensyn til deres funksjon., Faktisk, når de vurderer rollene til de to phagocytes mot mikrobiell infeksjon, Metchnikoff samtaler neutrofiler «rektor stridende» og hele hans publikasjoner og foredrag han understreket at både makrofager og neutrofiler var viktige spillere: «Phagocytosis er utstilt ikke bare av makrofager, men også i høy grad, av microphages som skiller seg ut som den defensive celler par excellence mot mikroorganismer» (Metchnikoff, 1905).,

Neutrofiler: Arketyper av Phagocyte Celler

til tross for den betydning Metchnikoff tilskrives neutrofiler som en phagocyte arketypen, post-Metchnikoff utvikling trenden var å vurdere makrofager de grunnleggende phagocytes minimere betydningen av neutrofiler. Dette macrophage-sentriske utsikt ble reflektert i utelukkelse av nøytrofile i første henvisning, i 1967, med etiketten «profesjonell phagocytes» til makrofager (Rabinovitch, 1967) og i etableringen av systemer av phagocytic celler som utelukket nøytrofile (Aschoff, 1924; Volterra, 1927; van Furth et al.,, 1972). Denne cellen ble ansett som på den tiden en terminalt differensiert phagocyte med svært begrenset funksjonelle kapasiteter. Men utviklingen av kunnskap om phagocytes gradvis førte til et nytt konsept av neutrofiler som arketypiske phagocytic og modulator immunceller, med en felles opprinnelse som makrofager (Cassatella, 1995, 1999; Rabinovitch, 1995; Akashi et al. I 2000; Cassatella et al., 2009; Borregaard, 2010; Silva, 2010b; Costantini og Cassatella, 2011; Mantovani et al., 2011)., Dette nye perspektivet av nøytrofile uthevet roman uventede muligheter for denne avgjørende del av immunsystemet, som fremdeles er under videre studier i dag.

Selv om varierende blant pattedyr, de antimikrobielle kapasitet av neutrofiler er høyere enn makrofager (Levy, 2004; Segal, 2005). Neutrofiler er utstyrt med et stort utvalg av microbicidal mekanismer og bruke flere antimikrobielle molekyler som er lagret i enorme mengder i granulater (Borregaard og Cowland, 1997; Segal, 2005)., Produksjonen av ROS er mest fremtredende i neutrofiler sammenlignet med makrofager (Nathan og Silo, 2000). Flere antimikrobielle proteiner som er en viktig del av nøytrofile arsenal mangler eller mangelvare i vevet macrophage (Levay og Viljoen, 1995; Lehrer og Ganz, 2002; Selsted og Ouellette, 2005). Dette er tilfelle av defensins og cathelicidins, den store familier av nukleære antimikrobielle peptider av neutrofiler (Ganz, 2003), og av laktoferrin (Levay og Viljoen, 1995)., Den baktericid/permeabilitet-øker protein (BPI) er også bestemt av neutrofiler (Weiss og Olsson, 1987). Myeloperoxidase (MPO), som er et viktig enzym som er involvert i oksidativ antimikrobielle mekanismer av neutrofiler, er til stede i sirkulerende pattedyr monocytter, men er tapt som disse forfaller til makrofager (Klebanoff, 2005), noe som korrelerer med forfall i antimikrobiell aktivitet (Robin et al., 1987).

Phagocyte Celle Systemer

Biologiske cellulære systemer er grupper av celler som deler felles funksjoner, som for det meste funksjon og opprinnelse (Aschoff, 1924; van Furth et al., 1972)., Følgende pioneer studier av Metchnikoff flere systemer av phagocytic celler har blitt opprettet og merkelig, alle disse var begrenset til mononukleære celler og ekskludert neutrofiler. Ett argument som brukes i forslaget til disse mononukleære systemer var at Metchnikoff anses makrofager som den store phagocytic celler, en tolkning som, som nevnt ovenfor, er ikke begrunnet., Aschoff (1924) skapte «reticuloendothelial system» (RES), dannet av mononukleære celler med antatt phagocytic kapasitet, men neutrofiler ble igjen utenfor for ikke å bli regnet som store phagocytes (Aschoff, 1924). Følgende progressive kritikk til tidligere systemer, «mononukleære phagocyte system» (MPS) ble opprettet i 1969 basert på et forslag fra van Furth og kolleger på en Konferanse dedikert til Mononukleære Phagocytes. Dette forslaget ble formelt publisert (van Furth et al.,, 1972) og beskrevet MPS-som et system av dedikerte phagocytic celler med samme morfologi, funksjon, opprinnelse og kinetikk, gruppering av monocytter/makrofager, og deres forløpere, men igjen er unntatt neutrofiler. Denne utelukkelsen var basert på argumentet om at «selv om polymorphonuclear phagocytes er mononukleære også, de hører til en annen celle-linje på grunn av deres ulike opprinnelse og divergerende kinetisk og funksjonell atferd» (van Furth et al., 1972)., Når MPS ble foreslått, kunnskap om myelogenesis var begrenset, og felles opprinnelse av neutrofiler og makrofager var ikke kjent, neutrofiler blir ansett for å tilhøre en cellelinje atskilt fra MPS-medlemmer og å være en terminalt differensiert phagocytic effector med begrenset kinetisk og funksjonelle kapasiteter.

Omfattende phagocyte celle-systemer må inkludere neutrofiler og Silva har nylig foreslått et utvidet system for gruppering dedikert phagocytic celler inkludert neutrofiler (Silva, 2010a)., Alle dedikert phagocytes er av myelogen avstamning (Figur 1) som de kommer i «felles myelogen forfedre» (CMPs) via «granulocytte/macrophage avstamning-begrenset forfedre» (GMPs; Akashi et al. I 2000; Iwasaki og Akashi, 2007). Dermed, det nye systemet var merket myelogen phagocyte system (MYPS; Silva, 2010a). Her begrunnelser for slike forslag er utvidet og MYPS er videre preget med fokus på menneske og mus studier.,

Medlemmer av MYPS

leukocytter av MYPS dele opprinnelse, ivrig phagocytic evner, og kinetikk. Om deres morfologi, forløperen former for alle medlemmer av MYPS er lik bortsett fra de modne sirkulerer nøytrofile. Modne neutrofiler er mononukleære som de andre medlemmene av MYPS men terminalen moden form er morphologically differensiert og har en polylobed kjernen., Dette har vært ansett som en strukturell spesialisering som legger til rette for mekanisk deformasjon, slik at neutrofiler å «presse» gjennom trange steder når du flytter til inflammatorisk/smittsomme foci.

listen over MYPS medlemmer foreslått nedenfor kan være endret i henhold til kontinuerlig utvikling av kunnskap i dette området. Dette er spesielt relevant for DCs siden de deler i stor grad opprinnelse og funksjon av andre celle medlemmer av MYPS. Av merker, alle unntatt neutrofiler er antigenpresenterende celler., Imidlertid, siden begrepet MYPS, som det står i dag, krever en høy phagocytic profil, blant DC celle bestander, bare umodne myelogen DCs var inkludert.

Neutrofiler

Alle granulocytter er phagocytic men neutrofiler (mus og menneske-tasten markører: CD66b, LY6-G) er det bare viser ivrig phagocytosis. Som allerede understreket, neutrofiler har vært å skaffe en progressiv status av grunnleggende phagocytic immunceller (Cassatella, 1995, 1999; Rabinovitch, 1995; Cassatella et al., 2009; Borregaard, 2010; Silva, 2010b; Costantini og Cassatella, 2011; Mantovani et al.,, 2011) med phagocytic evner overlegen de av makrofager (se Avsnitt Neutrofiler: arketyper av phagocyte celler). Omfattende vurderinger på disse leukocytter inkluderer de siste bidrag (Nathan, 2006; Nauseef, 2007; Dale et al., 2008; Borregaard, 2010).,

Inflammatorisk Monocytter

Inflammatorisk monocytter utgjør en heterogen gruppe av macrophage forfedre og har blitt delt inn i to hoved grupper: en kortvarig «provoserende delsett» (nøkkel markører; mus: CD11b, F4/80, Ly6 C; menneskets: CD11b, LY6C) som hjem for å betent vev, og et «resident delsett,» med en lengre halveringstid, som boliger til ikke-betent vev (Geissmann et al., 2003). Inflammatorisk monocytter er phagocytic og bruke denne evnen som en antimikrobiell mekanisme (Grage-Griebenow et al. I 2001; Sunderkotter et al., 2004; Serbina et al., 2008; Soehnlein et al.,, 2008c).

Makrofager

Makrofager (nøkkel markører; mus: CD11b (Mac-1), F4/80; menneskets: CD33) har bemerkelsesverdig phagocytic evner som i stor grad overgå deres bidrag til direkte antimikrobielle vert mekanismer i forsvaret. Mange nyere omfattende vurderinger på disse phagocytes er tilgjengelig (Hume, 2006; Mosser og Edwards, 2008; Serbina et al., 2008; Pluddemann et al., 2011).

Umodne Myelogen DCs

Dendrittiske celler (Steinman og Banchereau, 2007) ble ikke inkludert i MPS-basert delvis på tolkning at de «er ikke svært phagocytic» (van Furth et al.,, 1972). De er en gruppe som primært antigen å presentere og immunmodulerende celler som har sitt særpreg har vært diskutert (Hume, 2008; Geissmann et al., 2010a). Modne DCs er ikke vurdert dedikert phagocytes og har ikke vært inkludert i gruppen av profesjonelle phagocytes (Rabinovitch, 1995). Modne DCs har en begrenset kapasitet for lysosomal degradering av inntatt materiale (Delamarre et al., 2005), og i motsetning til neutrofiler og makrofager, er ikke involvert i direkte patogen klaring (Savina og Amigorena, 2007)., På den annen side, umodne myelogen DCs er phagocytic (Inaba et al., 1993b; Steinman og Swanson, 1995), og har direkte effector antimikrobielle aktiviteter (Banchereau og Steinman, 1998; Banchereau et al., 2000). Dermed, de er inkludert som medlemmer av MYPS.

Neutrofiler som Avgjørende for Medlemmer av Phagocyte Celle Systemer

Flere argumenter rettferdiggjøre inkludering av neutrofiler i noen omfattende phagocyte celle-systemet, som følger.

1., Neutrofiler er arketypiske phagocytes: Som nevnt før, utelukkelse av neutrofiler fra MPS var basert på tolkning at deres opprinnelse og kinetisk og funksjonell atferd er forskjellige fra de av monocytter/makrofager, tolkning som, med fremskritt i kunnskap, har blitt bevist feil.

2. Neutrofiler, monocytter/makrofager og umodne myelogen DCs har en felles opprinnelse: Den opprinnelige visningen som neutrofiler og makrofager oppstå fra en felles sent bein marg forløper (Metcalf, 1989; Inaba et al.,, 1993a) har blitt bekreftet av resultater som viser at disse phagocytes stammer fra blodkreft stamceller (HSC) som skiller gjennom felles trasé som også føre til umodne myelogen DCs (Akashi et al. I 2000; Iwasaki og Akashi, 2007; Figur 1).

3. Makrofager og neutrofiler dele viktige funksjoner: Viktige funksjoner som deles av makrofager og neutrofiler med hensyn til deres felles opprinnelse omfatter: (i) avid phagocytic evner (Dale et al.,, 2008), (ii) tilstedeværelse av felles overflate markører som chemokine reseptorer (Silva, 2010a) og reseptorer for Igs og komplement (Dale et al., 2008), og vanlige mønstre av cytokin og chemokine sekresjon (Silva, 2010a); (iii) felles uttrykk for pattern recognition receptors (PRR) (Janeway, 1989); (iv) samarbeidende deltakelse i arrangement av adaptive immunsystemet (Silva, 2010b); (v) gatefeier kapasitet ; (vi) likhet på den kinetiske atferd under inflammatorisk/smittsomme tilstander (Silva, 2010a)., Også å vurdere er rapporter om mulige konvertering av neutrofiler i makrofager (Araki et al., 2004; Sasmono et al., 2007). I tillegg ble to funksjonelle kriterier som ble tatt hensyn til å velge cellene til å bli gruppert i MPS, nemlig pinocytosis og muligheten til å legge godt til et glass overflate (van Furth et al., 1972), er nå kjent for å være utstilt av neutrofiler som godt (Hoffstein et al., 1981; Davis et al., 1986).

4., Macrophage/nøytrofile funksjonelle partnerskap: samarbeid mellom medlemmer av en celle system forbedrer sin funksjonelle effektivitet (Seeley, 2002; Shou et al., 2007). Data som er diskutert ovenfor og andre steder (Silva, 2010a,b, 2011) indikerer at MYPS er en sammenstilling av dedikerte phagocytic celler som fungerer i et samspill og felles vei.

Mens deling flere funksjoner, makrofager og neutrofiler er spesialiserte celler med det funksjonelle og funksjon-relaterte morfologiske særtrekk., Disse funksjonene er utfyllende og gir en variert nivåer av antimikrobielle kapasitet og cytotoksisitet, og vev-spesifikk lokalisering og levetid (Silva, 2010a). Disse særtrekkene forklare hvorfor makrofager og neutrofiler er ikke i stand til å erstatte hverandre som sentrale spillere av antimikrobielle immunitet, som indikert av patologi forbundet med noen menneskelige og murin phagocyte mangler (Dale og Liles, 2002).,

Den kombinasjon av felles og komplementære egenskaper av makrofager og neutrofiler fremmer deres samarbeidende deltakelse som effektorer og modulatorer i immunitet mot infeksjon (Silva, 2010a,b). Dette samarbeidet er tydelig illustrert av evne til makrofager, i deres prosess med å drepe intracellulære bakterier, for å ta opp proteiner og peptider (f.eks., menneskelige nøytrofile peptid 1) produsert og utgitt av neutrofiler. I tillegg, makrofager er også i stand til å sluke apoptotic neutrofiler og gjøre bruk av antimikrobielle molekyler er tilstede i sine granulater., Basert på disse resultatene (Silva et al., 1989; Sharma et al. I 2000; Tan et al., 2006; Sawant et al., 2010), i 2009 Silva foreslått begrepet macrophage/nøytrofile partnerskap i vertens respons mot infeksjon (Silva, 2010a), et konsept som er grundig gjennomgått i Silva (2011).

rammen av begrepet macrophage/nøytrofile partnerskap (Silva, 2010a,b, 2011), som er en sentral side ved MYPS system, inneholder flere samarbeidende macrophage/nøytrofile aktiviteter., (i) Ved igangsettelse av smittsom betennelse, komplekse nettverk av cytokiner og chemokines kommer gjennom samspillet av monocytter/makrofager og neutrofiler på smittsomme/inflammatorisk foci (Silva, 2010a; Soehnlein og Lindbom, 2010). (ii) Forsterkning av begrenset antimikrobielle kapasitet av makrofager ved kjøp av nøytrofile potent microbicidal molekyler uten transitt som ekstracellulære skade forbundet molekylær mønster molekyler (DAMPs), og dermed redusere skader på grunn av overdreven betennelse (Silva et al., 1989; Silva, 2010a)., I situasjoner der makrofager håndtere ulike intramacrophage mikrober på ulike måter, antimikrobielle komponenter av nøytrofile granulater, kjøpt opp av makrofager gjennom opptak av neutrofiler eller nøytrofile granulater, er mobilisert til ulike typer mikrobe-inneholder vacuoles (Silva, 2011). På disse stedene kjøpte molekyler kan utøve sine antimikrobielle rolle gjennom en direkte aktivitet mot intramacrophage patogener (Sharma et al. I 2000; Tan et al., 2006) eller gjennom interaksjon med den endogene macrophage antimikrobielle mekanismer (Lincoln et al. I 1995; Marodi et al.,, 1998). (iii) En ikke-phagocytic fasett av den interaktive samarbeid macrophage/nøytrofile i effector nivå er gjensidig aktivering av monocytter/makrofager og neutrofiler. Monocytter/makrofager kan aktiveres direkte av nøytrofile produkter, inkludert utgitt granule molekyler, med styrking av deres phagocytic og antimikrobielle kapasitet (Lima og Kierszenbaum, 1985; Ichinose et al., 1996; Zughaier et al., 2005; Soehnlein et al.,, 2008a,b,c) og neutrofiler er aktivert av macrophage-skilles ut cytokiner og chemokines og skaffe seg en inflammatorisk effector fenotypen (anmeldt i Silva, 2010a). (iv) Samhandling og samarbeid resultatene i oppløsning av smittsom betennelse ved kontroll av smittsomme prosessen, samt (Silva, 2010a; Soehnlein og Lindbom, 2010). Et lignende konsept ble foreslått etter den første papiret ved Silva (Soehnlein og Lindbom, 2010).

Denne samarbeidende partnerskap representerer en faktor for økt effektivitet av MYPS., Som allerede bemerket ved Metchnikoff (1905), tilstedeværelse av to profesjonelle phagocytes er eksklusive immunforsvaret til vertebrater. Samarbeidet macrophage/nøytrofile innenfor kompetanse på MYPS, lar en immun angrep strategi mot mikrobielle infeksjoner basert på to komplementære phagocytes som trygt kan ta nytte av kraftige nøytrofile microbicidal faktorer som er overført til den infiserte macrophage. Dette er en trygg måte av makrofager til å gjøre bruk av kraftige, men farlig microbicidal molekyler unngå problemer av permanent bærer disse cytotoksiske faktorer., Denne strategien er et mål på tasten virulence mekanismer for vellykket patogener.

Konklusjon

Basert på prinsippet om at phagocyte celle-systemer må omfatte alle dedikert phagocytic celler, etablering av MYPS (Silva, 2010a) ble foreslått å endre uakseptabel rådende situasjon der det bare er phagocyte celle systemet i bruk (MPS) utelukker neutrofiler. Medlemmene av dette systemet har felles opprinnelse og dele ivrig phagocytic evner. I tillegg til individuelle aktiviteter for medlemmene av et mobilt system, samarbeid mellom dem forbedrer systemets funksjonelle effektivitet., Macrophage/nøytrofile partnerskap, viktig i phagocytic, immunmodulerende og betennelse pro-løse aktiviteter, er spesielt relevant i drift av MYPS (Silva, 2010a). Dermed, neutrofiler og makrofager er de viktigste delene av dette systemet.

I konklusjonen, MYPS er et system av dedikerte phagocytic celler som grupper neutrofiler, inflammatorisk monocytter, makrofager, og umodne myelogen DCs; disse funksjonene i et samspill og felles vei i vertens forsvar mot mikrobiell infeksjon.,

interessekonflikt Uttalelse

forfatterne erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller finansielle forhold som kan oppfattes som en potensiell interessekonflikt.

Erkjennelsene

Anabela Costa og José Pestana gitt viktig redaksjonell assistanse.

Referanse