Autocrine og parakrine signalering gjennom neuropeptide reseptorer i menneskelig kreft

Neuropeptides funksjon perifert som parakrine og endokrine faktorer for å regulere ulike fysiologiske prosesser og fungere som nevrotransmittere eller neuromodulators i nervesystemet. I det store flertall av tilfeller, reseptorer som megle signalering av neuropeptides er medlemmer av superfamily av G-protein-koblede, syv membran-spenner reseptorer (Burbach og Meijer, 1992)., I denne gjennomgangen, konkrete eksempler der fysiologiske funksjoner av valgte neuropeptide familier er brutt ned til roller i tumorigenesis og hyperplastic vekst er utforsket. Den nøyaktige neuropeptide reseptor undertyper og den dominerende intracellulære signaler veier som megle ulike proliferativ svarene er gjennomgått og nye verktøy for både spesifikk og bredt spekter neuropeptide antagonister som therapeutics for human kreft er vurdert.,

Neuropeptides med antatte autocrine eller parakrine engasjement i menneskelig kreft

Mens et stort antall av peptid hormon har blitt identifisert med mulige roller som vekstfaktorer i menneskelig kreft, denne gjennomgangen vil begrense fokus til bevis som støtter autocrine og parakrine involvering av bombesin-relaterte peptider, gastrin, cholecystokinin, neurotensin og arginin vasopressin i menneskelig kreft., Fysiologisk, hver av disse peptider oppfyller doble funksjoner; som en nevrotransmitter eller neuromodulator i nervesystemet og som et hormon eller endokrine faktor i periferien. En kort oversikt over de vanlige funksjonene av forskjellige peptider og deres reseptorer er presentert nedenfor, så vel som bevis for sine autocrine og parakrine engasjement i konkrete menneskelige kreft.,

Bombesin-som peptider

prototypical neuropeptides i denne familien, bombesin og ranatensin, ble første gang isolert fra amfibier hud og førte til påfølgende identifisering av den nukleære homologues, gastrin-avgi peptid (GRP) og neuromedin B (NMB), henholdsvis (anmeldt i Battey og Wada, 1991; Ohki-Hamazaki, 2000). I periferien, GRP og NMB kontroll et bredt spekter av tiltak, herunder glatt muskel sammentrekning og eksokrin og endokrine sekresjon. GRP er, faktisk, oppkalt etter sin evne til å stimulere gastrin utslipp fra gastrin (G) celler i antral mucosa., Handle på det sentrale nervesystemet, disse peptider regulere matinntaket, kroppstemperatur og glukose nivåer, så vel som visse atferdsmessige responser. Sju membran-reseptorer som strekker seg over viser selektivitet for GRP eller NMB har blitt identifisert gjennom molekylær kloning tilnærminger (anmeldt i Battey og Wada, 1991; Ohki-Hamazaki, 2000). I tillegg, en distinkt reseptor referert til som bombesin reseptor subtype-3 (BAREMQNE-3) med omfattende homologi til GRP og NMB-reseptorer har blitt klonet, som endogene ligand forblir udefinert (Fathi et al. I 1993; Gorbulev et al., 1992)., Interessant er det mus som BAREMQNE-3-genet har blitt forstyrret utvikle flere metabolske defekter og mild fedme, noe som indikerer at BAREMQNE-3 og dets udefinert ligand også regulere viktig endokrine og metabolske prosesser (Ohki-Hamazaki et al., 1997).

bombesin-som peptider, GRP og NMB, var blant de første neuropeptides å være innblandet som autocrine vekstfaktorer i lunge kreft celler. I liten celle lunge kreft (SCLC) celler, GRP (Cuttitta et al., 1985; Moody et al., 1981) og NMB (Cardona et al., 1991) er mye syntetisert og skilles ut i mediet., I tillegg, de fleste av SCLC-celler uttrykker mRNA for ett eller flere av bombesin-lignende reseptorer (Corjay et al., 1991; Fathi et al. I 1993; Toi-Scott et al., 1996). Funksjonaliteten i GRP og NMB-reseptorer uttrykt på SCLC celler som målt av intracellulære Ca2+ mobilisering i respons til anvendt GRP eller NMB har også blitt etablert (Bunn et al., 1992; Corjay et al., 1991; Moody et al., 1992; Woll og Rozengurt, 1989). Evne til bombesin-peptid som antagonister (Mahmoud et al., 1991) eller nøytraliserende antistoffer (Cuttitta et al., I 1985) for å redusere veksten av enkelte kultivert SCLC celle linjer gir bevis for bombesin-som peptider som autocrine vekstfaktorer i SCLC. Men, som vil bli klart i denne anmeldelsen, SCLC er et eksempel på en kreft der flere, trinnløst-uttrykt neuropeptide autocrine systemer opererer i et redundant mote og deres samtidige avbrudd vil mest sannsynlig være nødvendig for effektiv hemming av cellevekst.,

Normalt prostatavev og en betydelig andel (∼70%) av primære og metastatisk prostatic svulster inneholde en spredt subpopulasjon av nevroendokrine celler som synes å ekspandere i prostata kreft som de blir androgen-independent (Aprikian et al., 1998; Nelson og Carducci, 2000). Disse nevroendokrine celler uttrykker en rekke bioaktive neuropeptides inkludert GRP. En rekke studier dokumenterer forhøyet uttrykk for GRP-reseptorer i prostata kreft prøver (Bartholdi et al., 1998; Markwalder og Reubi, 1999; Sun et al.,, 2000a) og på dyrket prostata kreft cellelinjer (Aprikian et al., 1996), som støtter en parakrine rolle for GRP i prostata kreft progresjon.

Mens SCLC og prostatakreft er den beste preget menneskelige svulster der bombesin-peptider som er sannsynlig å fungere som autocrine eller parakrine vekstfaktorer, litteraturen indikerer co-uttrykk for GRP-og GRP-reseptorer i kolorektal prøver (Chave et al., 2000)., Også uttrykk for alle tre bombesin-som peptid reseptor undertyper har vært nevnt i ovarian epithelial kreft selv uttrykk for deres neuropeptide ligander ble ikke vurdert (Sun et al., 2000b). Imidlertid, evne til GRP-antagonister til å hemme veksten av en ovarian carcinoma cellelinje (Chatzistamou et al., 2000) tyder på at en GRP autocrine systemet kan også fungere i ovarian carcinoma. Til slutt, både sentrale og perifere primitive neuroectodermal svulster (PNET) har vist seg å uttrykke GRP (Fruhawald et al., 1998; Lawlor et al.,, 1998) og in vitro vekst av en perifer PNET cellelinje var hemmet av en GRP-reseptor antagonist (Lawlor et al., 1998).

Gastrin og cholecystokinin

Gastrin og cholecystokinin (CCK) tjene fysiologiske funksjoner som hormoner i mage-tarmkanalen og som neuropeptides i nervesystemet (anmeldt i Wank, 1995, 1998). Gastrin og CCK er hentet fra forskjellige preprohormones, men er strukturelt lik peptider som deler den samme C-terminal fem aminosyrer, er α-amidated på sin C-termini og er delvis sulfated på tyrosin., CCK er syntetisert i nevroner i hele det sentrale og perifere nervesystemet og i intestinal nevroendokrine celler (I cellene), mens gastrin peptider er uttrykt og utgitt fra duodenum og gastric antrum (gastrin-celler) samt hypofysen. To forskjellige reseptorer for gastrin og CCK har blitt identifisert til dato; den CCK-EN reseptor er svært selektiv for sulfated CCK, mens CCK-B-reseptor viser en tilsvarende høy affinitet for både sulfated og nonsulfated CCK og gastrin (Wank, 1995, 1998)., CCK-A-reseptorer er uttrykt på flere celletyper i bukspyttkjertelen, magen og tarmen, men er også til uttrykk i enkelte områder av det sentrale og perifere nervesystemet. Derimot, CCK-B-reseptorer, er først og fremst uttrykt i det sentrale nervesystemet i et mønster som ligner CCK og på parietal celler og enterochromaffin-som (ECL) celler i gastrisk mucosa.

I tillegg til å regulere fordøyelsessystemet hormon-sekresjon, bevis indikerer at gastrin og CCK utøve mitogenic handlinger på bestemte celler i gastrisk mucosa og bukspyttkjertel, henholdsvis., Hypergastrinemia som følge av farmakologiske blokade av syre sekret fra parietal celler fører til en moderat, men stabil økning i gastrin celle tetthet. ECL-celler i gastrisk mucosa også svare mitogenically til forhøyet gastrin nivåer, bortsett fra at deres tetthet stadig øker i hypergastrinemia og til slutt kan resultere i dannelsen av ECL cellen carcinoids (Dockray, 1999; Sundler et al., 1991)., CCK via CCK-EN reseptoren formidler den bukspyttkjertelen hyperplasia observert etter fôring med proteasehemmere eller pancreaticobiliary avveksling og CCK forbedrer induksjon av kreftfremkallende stoffer av acinar svulster i bukspyttkjertelen (anmeldt i Watanapa og Williamson, 1993).

Den potensielle rollen av gastrin og CCK som autocrine eller parakrine faktorer i gastrointestinal kreft er kontroversielt (anmeldt i Baldwin, 1995, Baldwin og Shulke, 1998)., Mens bevis indikerer at de fleste fordøyelsessystemet karsinomer express og syntetisere progastrin, motstridende rapporter om graden av gastrin amidation som er nødvendig for binding til definert CCK-B reseptor i kreft prøver og cellelinjer hindre et klart oppdrag av gastrin som en autocrine faktor i gastrointestinal kreft., Men romanen gastrin reseptorer som ikke er relatert til enten CCK-EN eller CCK-B-reseptorer som binder ikke-amidated gastrin peptider har blitt beskrevet, og bør vurderes som mulige mediatorer av autocrine og parakrine vekst handlinger av gastrin peptider i gastrointestinal kreft (Baldwin og Shulke, 1998; Dockray, 1999). I motsetning overbevisende bevis støtter involvering av gastrin og CCK-B-reseptor autocrine system i patogenesen av menneskelig bukspyttkjertelen carcinoma., Amidated gastrin ble funnet i flertallet av bukspyttkjertelen adenocarcinomas, men ikke i normal pankreas vev og CCK-B-reseptor mRNA ble uttrykt i alle karsinomer. Mens CCK-EN reseptor mRNA var også mye uttrykt i de fleste av svulsten prøver, verken amidated og sulfated CCK heller CCK forløpere ble uttrykt i karsinom eller normal pankreas vev (Goetze et al. I 2000; Weinberg et al., 1997)., Videre, co-uttrykk av gastrin og CCK-B-reseptorer er observert i flere kultivert i bukspyttkjertelen carcinoma celle linjer og vekst av disse cellelinjene er hemmet av CCK-B-reseptor antagonister og gastrin nøytraliserende anti (Blackmore og Hirst, 1992; Smith et al., 1994, 1996).

Bevis også eksisterer for å støtte autocrine virkningen av CCK og gastrin i SCLC. Den CCK-genet er uttrykt i kultivert SCLC celler og preproCCK er behandlet i bioaktive, carboxyamidated CCK peptider (Geijer et al., 1990). Gastrin mRNA ble også ofte oppdaget i SCLC (Reubi et al., 1997)., Videre, både CCK-EN (Sethi, 1993) og CCK-B-reseptorer har blitt målt på SCLC-celler (Reubi et al., 1997; Staley et al., 1990) og gastrin og CCK stimulere intracellulære Ca2+ mobilisering (Sethi og Rozengurt, 1992; Sethi et al. I 1993; Staley et al., 1989). Som med GRP, redundans av neuropeptide autocrine systemer i SCLC kompliserer klart oppdrag av en bestemt neuropeptide til en dominerende rolle i cellulære endringer i SCLC.,

Arginin vasopressin

neurohypophysial hormon arginin vasopressin (AVP) er en ekstern regulator av vann utskillelse i nyrene, en potent vasokonstriktor, og en nevrotransmitter eller neuromodulator i det sentrale nervesystemet. Den AVP peptid avledet fra en stor forløper koding et signal peptid, de ni aminosyre peptid hormon, en neurophysin polypeptid som fungerer som et hormon carrier og en C-terminal glykoprotein av ukjent funksjon (Ivell et al., 1983)., Tre forskjellige AVP-reseptorer (V1, V2 og V3) har blitt identifisert gjennom molekylær kloning teknikker (anmeldt i Thibonnier et al., 1998). Den V1 reseptoren er uttrykt i vaskulære glatte muskelceller og formidler den vasokonstriktor handlinger av AVP (Nemenoff, 1998), men er også til uttrykk i mange andre vev, og er den største AVP reseptor i hjernen. I motsetning uttrykk for V2-reseptor er i stor grad begrenset til nedsatt medulla hvor det formidler antidiuretisk effekt av AVP., Den V3 reseptor ble først beskrevet i hypofysen corticotroph cellene hvor det forsterker frigjøring av ACTH, men er uttrykt i mange andre celletyper med funksjoner som er definert.

Lik bombesin-som peptider, en betydelig andel av kultivert SCLC celler express (Gross et al. I 1993; Sausville et al., 1985; Verbeeck et al., 1992) og avsondre (Gross et al., 1993) AVP. I tråd med in vitro-produksjon av AVP ved SCLC-celler, SCLC pasienter ofte til stede med forhøyet plasma AVP (Gross et al., I 1993; Nord, 1991) som, via renal V2 reseptor, fører til syndrom av uhensiktsmessig sekresjon av antidiuretisk hormon (SIADH), som er forbundet med plasma hyponatremi og hypoosmolality og urin hyperosmolality (Gross et al. I 1993; Hamilton et al., 1972). Som med bombesin-som peptider og gastrin/CCK, AVP og definert AVP-reseptorer er ofte co-uttrykt i SCLC (Nord et al., 1998), og dermed etablere potensialet for autocrine-stimulert til vekst., Disse observasjonene sammen med funn at mange SCLC linjer svare på exogenously-lagt til AVP med intracellulære Ca2+ mobilisering (Bunn et al., 1992; Hong og Moody’, 1991; Woll og Rozengurt, 1989) og økt kloning effektivitet (Sethi og Rozengurt, 1991) tyder på at AVP, som GRP, gastrin og CCK, kan bidra til å autocrine vekst av SCLC.

Neurotensin

neuropeptide, neurotensin (NT), gir enda et eksempel på et peptid som serverer dobbel fungerer som en nevrotransmitter eller neuromodulator i nervesystemet og et hormon i periferien., Sentralt, NT er en modulator av dopamin overføring og pituitary hormon-sekresjon og utøver hypothermic og analgetikum virkninger i hjernen mens den fungerer som en perifer hormon i fordøyelseskanalen og hjerte-og karsystemet. Kloning innsats har definert to forskjellige reseptorer med syv membran-som spenner over topografi som er uttrykt i en bestemt hjernen regioner og tarmen samt en roman reseptor identisk sortilin (Vincent et al., 1999). Tegn tyder på at NT fungerer også som en autocrine vekst faktor i prostata kreft., NT-reseptorer ble oppdaget i en androgen-independent prostatic carcinoma cellelinje og NT stimulert veksten av disse cellene, noe som indikerer at NT kunne bidra til vekst eller overlevelse av prostata kreftceller (Seethalakshmi et al., 1997). I en separat studie, uttak av androgen fra en androgen-avhengige prostata kreft celle-linje økt produksjon og sekresjon av NT og cellen ble mitogenically-responsiv til NT (Sehgal et al., 1994). Til slutt, NT produseres og skilles ut av SCLC-celler (Davis et al., 1991; Moody et al., I 1985) og SCLC celler svare på exogenously-lagt til NT (Bunn et al., 1992; Sethi og Rozengurt, 1991; Seufferlein og Rozengurt, 1996; Woll og Rozengurt, 1989), som indikerer at dette neuropeptide kan bidra sammen med andre neuropeptide familier til vekst av SCLC.

Derfor, bevis støtter involvering av ulike neuropeptide familier som vekstfaktorer i human kreft., I tilfelle av prostatic og bukspyttkjertelen karsinomer, kandidaten neuropeptides, GRP og gastrin, utøve fysiologiske roller i vev som kreft oppstår, noe som indikerer at normal funksjon av neuropeptides har blitt brutt ned til handlinger i mobilnettet transformasjon. Den molekylære endringer som kan føre til at disse peptider til å fungere som vekstfaktorer i kreft celler som stammer fra det respektive vev er ikke helt klare, selv om økt tetthet av bombesin bindende områder og GRP mRNA uttrykk har blitt nevnt i prostatic carcinoma (Bartholdi et al.,, 1998; Markwalder og Reubi, 1999). Mens CCK-B-reseptorer er uttrykt i både normal bukspyttkjertelen og i bukspyttkjertelen karsinomer, de fleste av bukspyttkjertelen karsinomer syntetisert amidated gastrin men normal pankreas vev uttrykt bare spormengder av dårlig behandlet progastrin (Goetze et al., 2000). Dermed er spådd en følge av økt reseptor tetthet i prostatic carcinoma eller økt ligand produksjon i bukspyttkjertelen kreft ville være en utvidet omfang og/eller varighet av signalering i utvikling av kreft celle., På en lignende måte, ECL carcinoids i magen oppstår når det lokale nivået av gastrin, som fungerer som en vekstfaktor for ECL-celler, er kronisk økt (Dockray, 1999; Sundler et al., 1991).

lunge forløper av SCLC og regulatoriske mekanismer som fører til induksjon av omfattende utvalg av neuropeptides og deres cognate reseptorer er fortsatt dårlig forstått., Mens eksistensen av pulmonal nevroendokrine celler som syntetisere GRP har blitt dokumentert i normalt og sykt lunge (Miller, 1989), disse cellene er generelt ikke ansett for å være i cellen av opprinnelse for SCLC. En mer sannsynlig mulighet er at innføring av en regulerende mekanisme(r) som resulterer i ektopisk uttrykk for et stort antall av nevroendokrine gener oppstår i løpet av den selektive tiltak som til slutt resulterer i liten celle lunge kreft., Flere laboratorier har ansatt 5′-flankerer arrangøren regioner av AVP, GRP og pro-opiomelanocortin gener å begynne å definere regulatoriske mekanismer som kan megle generell induksjon av nevroendokrine genuttrykk i SCLC (Coulson et al., 1999a,b; Markowitz et al., 1988; Nagalla og Spindel, 1994; Picon et al., 1995). Funnene tyder på at regulering av disse genene vil være komplisert og involverer modulering av repressors og enhancers samt vev-spesifikke faktorer.,

Signal trasé formidling neuropeptide-stimulert mobil transformasjon

Molekylær kloning av reseptorer for de ulike neuropeptides beskrevet ovenfor avslører sitt medlemskap i superfamily av heterotrimeric G protein-koblede, syv transmembran-spenner reseptorer. Videre analyse av signalering av mange neuropeptide reseptorer uttrykt i SCLC celler høydepunkter sin generelle evne til å stimulere intracellulære Ca2+ mobilisering (Bunn et al., 1992; Woll og Rozengurt, 1989)., Økt intracellulære Ca2+ – konsentrasjoner er mediert av receptor interaksjon med Gq proteiner og den påfølgende aktivering av fosfolipase Cß (PLCß), som genererer inositol trisphosphate (IP3), en stimulerende ligand for endoplasmic reticulum Ca2+ – kanaler (Figur 1 og Dhanasekaran et al., 1995). Målene om økt cellulær Ca2+ er dårlig definert i SCLC-celler, men det er sannsynlig å inkludere Ca2+/calmodulin-avhengig protein kinases., Økt cellulær Ca2+ også integreres med diacylglycerol (DAG) generert av PLCß aktivitet for å stimulere protein kinase C (PKC), som i mange celler inkludert SCLC-celler (Seufferlein og Rozengurt, 1996), fungerer som en proksimale, neuropeptide-stimulert regulator av protein kinase cascade fører til aktivering av den ekstracellulære signal-regulert kinase (ERK) medlemmer av mitogen-aktivert protein (KART) kinase familie (se Figur 1 og Schonwasser et al., 1998)., PKC har også vist seg å megle aktivering av protein kinase D (PKD)/PKCµ av neuropeptides i Sveitsiske 3T3-celler og SCLC-celler (Paolucci og Rozengurt, 1999; Zugaza et al., 1997). Den antatte mål av PKD/PKCµ i neuropeptide-responsive celler og deres rolle i celle vekst og transformasjon fortsatt være definert. I tillegg til Gq proteiner, biokjemiske bevis indikerer at neuropeptide reseptorer samhandle med G12 og G13 proteiner (Barr et al., 1997; Jian et al. I 1999; Wittau et al., 2000), noe som fører til aktivering av Ras og Rho familie av monomeric G proteiner (Collins et al.,, 1996; Wadsworth et al.,, 1997) og regulering av cJun N-terminal kinase (JNK) medlemmer i MAP-kinase familie (Heasley et al., 1996a,b; Higashita et al., 1997; Vara Prasad et al., 1995), samt omorganisering av actin cytoskeleton (Buhl et al. I 1995; Gohla et al., 1999). Identifikasjon av effektbokser som formidlet disse handlinger av G12 og G13 er et aktivt område av undersøkelsen, og studier indikerer roller for Rho familie guanin nukleotid exchange faktorer (Kozasa et al., 1998) og Src-og Tec/Bmx-familie av tyrosin kinases (Mao et al., 1998; Nagao et al.,, 1999) oppstrøms av JNK og cytoskeletal regulering. Som vist i Figur 1, Ca2+/calmodulin-avhengig protein kinases, ERKs og JNKs er spådd til å konvergere på transkripsjon faktorer som styrer genuttrykk i slekt å mitogenesis og mobile transformasjon. Dermed neuropeptide reseptorer par til Gq, G12 og G13 proteiner som avkastning balansert signalering av Ca2+ mobilisering og ERK og aktivering av JNK (Figur 1).

å Samle bevis tyder på at Gq proteiner og PLCß utøve en dominerende virkninger i signal transduksjon av SCLC cellevekst. Uttrykk for GTPase-mangelfull former for Viser proteiner i SCLC linjer induserer desensibilisering av neuropeptide-stimulert Ca2+ mobilisering og økt basal JNK aktivitet (Heasley et al., 1996a)., Denne paradoksale hemming av Ca2+ mobilisering av constitutively aktivert Viser proteiner ser ut til å fremkomme ved hjelp av en kompenserende ned-regulering av IP3-liganded Ca2+ – kanaler i endoplasmic reticulum (Lobaugh et al., 1996; Rask et al., 1996). Den resulterende avvikende signaliserer i forhold til den balanserte signaliserer initiert av neuropeptide reseptorer er en hypotese om å følge i den markerte nedgangen i SCLC cellevekst som ble observert (Heasley et al., 1996a)., I en annen studie, uttrykk for en catalytically-inaktiv form av PLCß i SCLC celler som beholder sekvenser som samhandler med Viser betydelig hemmet basal PKC aktivitet og reseptor-stimulert phosphatidylinositol hydrolyse, Ca2+ mobilisering og ERK aktivering, men ikke JNK aktivering (Beekman et al., 1998). Viktigere, anchorage-uavhengig celle vekst ble markert avstumpet. Disse funnene sammen med studier som viser sterk SCLC celle vekst reduksjon av hemmere av PLCß (Strassheim et al.,, 2000), PKC (Seufferlein og Rozengurt, 1996) og MEK (Seufferlein og Rozengurt, 1996) støtter kravet om balansert signalering gjennom Gq proteiner, PLCß, PKC, ERKs og Ca2+ mobilisering i neuropeptide-stimulerte veksten av SCLC-celler. Men kravet for G12 og G13-regulert trasé blant annet aktivering av JNK og cytoskeletal regulering i neuropeptide-stimulerte veksten i stor grad fortsatt være uprøvd.,

Substans P derivater som roman therapeutics som stimulerer apoptotic signalering gjennom neuropeptide reseptorer

identifisering og karakterisering av erstattet derivater av neuropeptide, substans P, som viste bred antagonist aktivitet for en rekke neuropeptide reseptorer uttrykt på SCLC celler gir en ny tilnærming til avbrudd av flere neuropeptide autocrine systemer (Sethi et al., 1992). Rozengurt og kolleger (Seckl et al.,, 1997; Woll og Rozengurt, 1988, 1990) har vist at spesifikk substans P derivater hindre reseptor-mediert Ca2+ mobilisering av flere neuropeptides inkludert AVP, CCK, GRP og NT, og at derivater markant redusere in vitro vekst av SCLC-celler. Vesentlig, substans P derivater også hemme SCLC vekst som xenografts i naken mus med liten eller ingen merkbar toksisitet (Everard et al. I 1993; Langdon et al., 1992; Seckl et al., 1997)., Av betydning er funnene at substans P derivater indusere apoptosis i lunge kreft cellelinjer (Reeve, og Bleehen, 1994; Rosati et al., 1998) og differentially-hindre reseptor-mediert signalering av Ca2+ mobilisering og ERK aktivering (Mitchell et al., 1995) tyder på at stoffet P derivater kan ikke fungerer rett og slett som klassisk reseptor-blokkere antagonister., Faktisk, en nylig studie med substans P derivater, substans P, vist at konsentrasjoner av peptid som blokkerer GRP-indusert Ca2+ mobilisering føre til aktivering av JNK vei og indusere Rho-avhengige cytoskeletal endringer i Sveitsiske 3T3-celler (Jarpe et al., 1998). Induksjon av JNK aktivitet av en annen substans P derivative ble også vist i SCLC-celler (MacKinnon et al., 1999). Muligheten av substans P derivater for å aktivere JNK veien var avhengig av den uttrykk for en neuropeptide reseptor (Jarpe et al.,, 1998), avslører at handlingene til disse roman peptider er reseptor-mediert. Basert på deres evne til å selektivt stimulerer JNK aktivitet og cytoskeletal endringer, eventuelt gjennom G12 og G13, men ikke Ca2+ mobilisering gjennom Gq proteiner, substans P derivater har blitt en hypotese om å representere en ny klasse av agonist referert til som partisk agonister (Jarpe et al., 1998). I henhold til denne hypotesen, substans P derivater fortrinnsvis binder seg til og stabilisere neuropeptide reseptorer i en conformational staten som aktiverer G12 og G13 proteiner, men ikke Gq proteiner (Jarpe et al.,, 1998). Dermed substans P derivative tilbyr en terapeutisk tilnærming for å indusere ubalansert, eller avvikende, signalanlegg som er lik det som tidligere ble utført i SCLC celler av retrovirus-mediert uttrykk for constitutively aktiv Viser proteiner eller mutant PLCß proteiner (Beekman et al., 1998; Heasley et al., 1996a).

I konklusjonen, substans P derivater tilbyr spennende løfte som roman therapeutics for reseptor-mediert induksjon av apoptosis i kreftceller der neuropeptide autocrine og parakrine systemer er involvert., Et søk for kortere substans P derivater eller analogs med økt affinitet for reseptor eller serum stabilitet synes berettiget, og er, faktisk, en satsing på flere laboratorier (MacKinnon et al. I 1999; Nyeki et al., 1998; Rosati et al., 1998; Woll og Rozengurt, 1990)., Ideelt sett, en liten nonpeptide molekyl basert på strukturen av substans P derivater som fungerer på samme måte, men unngår problemer forbundet med peptid syntese og levering, kan representere en utmerket terapeutisk alene eller i kombinasjon med eksisterende chemotherapies for behandling av human kreft involverer neuropeptide reseptor systemer