– American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

resultatene av den foreliggende studien viser at tachyphylaxis av respons og rebound nesetetthet oppstår etter 14 dager med behandling med intranasal oxymetazoline., Den relative α1 og α2-komponenter av subsensitivity ble konstatert fra nese patency tiltak og oxymetazoline DRC pre-prazosin og post-prazosin. Vi viste også, for første gang, tilbakeføring av tachyphylaxis med intranasal kortikosteroid. Våre data tyder på at den nasale congestive svar er hovedsakelig formidlet av α1-adrenoceptors.

Vi valgte å gjennomføre undersøkelsen i friske forsøkspersoner til å forebygge noen konfunderende tett nese forårsaket av eksisterende allergiske nese-sykdom., Vi har en hypotese om at slimhinneavsvellende subsensitivity var først og fremst forårsaket av reseptor ned regulering, og kan være vist på sunn neseslimhinnen. Vi brukte oxymetazoline på sitt maksimale anbefalte dose på 200 µg tre ganger om dagen for å sikre maksimal plass til nese adrenoceptors og tilbakeholdt forrige natts dose var tilstrekkelig til utvasking stoffet (18)., Doser av oxymetazoline brukes til å konstruere KONGO ble estimert fra tidligere pilot studier (upublisert) gjennomført ved vår avdeling og fra litteratur som viste at de ville representere den bratte delen av kurven for PNIF (19). Dosering intervaller ble valgt for å sikre maksimal decongestion på hver dose i tid begrensninger av den samlede DRC (18). Til slutt, vi bygget DRC 2 timer etter prazosin eller placebo til å reflektere tid av topp prazosin plasma konsentrasjon og topp α1-reseptor blokade (20, 21).,

Vi vist en statistisk og klinisk signifikant reduksjon i PNIF (Figur 1), men ikke i FORSKERFORBUNDET, etter 14 dager med oxymetazoline med en gjennomsnittlig reduksjon på 47 L · min−1 (sju ganger minimal viktig forskjell) (22). Dette rebound lunger er mest sannsynlig et resultat av reseptor ned regulering og uncoupling, indirekte påvirker basal sympatisk tone av slimhinnene sinusoidene (dvs., ved å redusere følsomheten til endogene sirkulerer katekolaminer ved trau) (23)., Vi viste også tachyphylaxis til slimhinneavsvellende respons ved en nedadgående parallelt skift av PNIF DRC etter 14 dager av oxymetazoline. Disse funnene er i tråd med de fleste litteratur i α-agonist bruk i friske frivillige (4-6). Vi tror at mangelen på effekt ved hjelp av rhinomanometry kan forklares med den høye innen-emne variasjon sammenlignet med PNIF og at det er et mål sannsynligvis mer egnet til kortsiktige intra-individuelle målinger, for eksempel i en nese utfordring (16)., Vi har også sørget for at våre deltakere var på toppen av læringskurven for PNIF ved å sende dem bort med en PNIF dagbok før randomisering.

Vi var i stand til å beregne den partielle effekten av oxymetazoline og reseptor toleranse på α1 og α2-adrenoceptors ved hjelp av prazosin, en selektiv α1-antagonist (24). En enkelt dose av prazosin redusert mener PNIF av 50 L · min−1 og flyttet decongestive dose–respons til høyre (Figur 2 og 4)., Vår studie er den første kliniske studie for å dokumentere akutt congestive effekten av prazosin objektivt, et fenomen som bare har vært anecdotally observert for de siste fire tiår, og har siden starten av sin bruk.

Oxymetazoline, en noradrenalin analog, er en blandet α-adrenoceptor agonist med dominerende action på α2 adrenoceptor og en α2 å α1 styrke forholdet 5:1 (24)., Under hvile forhold (fravær av eksterne ligand), endogen sirkulerer katekolaminer handle på nese α-adrenoceptors og holde dyp venøs sinusoidene under en tilstand av dynamisk venøs sammentrekning, som manifesterer seg som en decongested nese (25). Under innflytelse av en ligand, som for eksempel kronisk oxymetazoline, rask reseptor internalisering etterfulgt av uncoupling oppstår (23) og sinusoidene «strekke» som fører til trengsel (reduksjon i PNIF)., På samme måte, i denne studien, kronisk dosering med oxymetazoline resulterte i tachyphylaxis på dyp venøs sinusformet adrenoceptors, en effekt som er manifestert av en reduksjon i PNIF på Dag 14 (Figur 1). Videre congestive virkningen av en enkelt dose av α1-antagonist prazosin sett på Dag 1 er tapt på Dag 14 (Figur 3). Dette tyder på at den dominerende adrenoceptor i venøs sinusoidene er α1 og også at tachyphylaxis oppstår hovedsakelig på α1-adrenoceptor., Dette tilsynelatende paradokset, som til tross for å bruke en dominerende α2-agonister (oxymetazoline), den tachyphylaxis er observert hovedsakelig på α1-adrenoreceptor, kan bare forklares om den dominerende funksjon reseptor subtype i sinusoidene er α1. Dette indikerer også at det hviler sympatisk tone i dyp venøs sinusoidene er hovedsakelig α1-mediert. Dette er i tråd med funn av Ichimura og Chow (26), som fant at selv om den menneskelige neseslimhinnen har både postjunctional α1 og α2-adrenoceptors, den α1-mediert kontraktile responsen var større., Dette står i kontrast med ex vivo funn av Corboz og medarbeidere (12) og høydepunkter fallgruvene ved å gjøre konklusjoner om funksjonalitet ved hjelp av vev isolater. Det er viktig å merke seg at vi også viste toleranse på α2-reseptor, med den nedadgående parallelt skift av PNIF DRC postprazosin (Figur 4).

I vår studie, prazosin hadde ingen effekt (P = 0.23) på slimhinnene i nese blodstrøm målt med laser Doppler flowmetry (Figur 3). Dette er i motsetning til effekten av prazosin på fingertuppen blodstrøm, der den forårsaket en betydelig økning., Det har tidligere blitt vist at fingertuppen blodstrømmen er strengt regulert av α1-adrenoceptors (21). Det er også kjent som den dominerende adrenoceptor type i nese arterioler og precapillary sphincter er α1 (12, 27). Videre kroniske oxymetazoline dosering resulterte i en økt slimhinnene blodstrøm (Figur 1). Laser Doppler flowmetry av neseslimhinnen er tenkt å måle blodstrømmen i overfladiske kapillær-seng, arterioler og innholdsrik arteriovenøse shunter (15)., En plausibel hypotese er at blodstrømmen målt med laser Doppler flowmetry kan først og fremst være α2-mediert, og at den øker med kronisk oxymetazoline er forårsaket av tachyphylaxis. En annen sannsynlig forklaring kan være at slimhinnene blodstrøm kan være i en nær maksimum og derfor ble ikke påvirket av prazosin. Faktisk, omfanget av nese blodstrømmen er nesten tre ganger sammenlignet med fingertuppen blodstrøm (Figur 3), som også har mange arteriovenøse shunter., Dette frakobling mellom den overfladiske slimhinnene blodstrøm og dyp venøs sinusformet svar til prazosin kunne eksistere for å holde neseslimhinnen perfused til tross for svingninger i nese blod volum som forekommer mange ganger i dag som en del av den nasale syklus.

Et bemerkelsesverdig faktum er at effekten av kronisk oxymetazoline dosering og akutt prazosin dosering på baseline PNIF (Figur 3) og PNIF DRC (Figur 4) var lik. Den PNIF DRC vist en nedadgående parallelt skift, snarere enn en nedover og mot høgre skifte etter kronisk oxymetazoline dosering., Å etablere en push mot høyre shift, en økning i ED50 ville ha til å bli vist. Vi gjorde ikke beregne ED50 i denne studien, fordi vi ikke kunne være sikker på at vi hadde etablert maksimal respons til oxymetazoline. Vi brukte oxymetazoline på klinisk anbefalte doser og målt maksimal elicitable svar i PNIF på slike doser., Som sådan, om denne «maksimal» representerer maksimal respons til ligand kan ikke fastslås fordi doser av oxymetazoline behov for å etablere dette ville være ute med anbefalinger av British National Formulary retningslinjer og etisk utfordrende. Videre, PNIF viser en tak-effekt, at det har en tendens til platået av til tross for fortsatt økning i nese luftveiene patency, fordi den er begrenset av faktorer som innsats og lungefunksjonen., Imidlertid er det observert en reduksjon i maksimal elicitable svar på klinisk anbefalte doser er i samsvar med reseptor internalisering og G-protein–α-adrenoceptor uncoupling på molekylært nivå. Dette ville føre til en utarming av reseptor forbeholder oss som ville føre til en reduksjon av maksimal respons heller enn mot høgre skift (28).

Intranasal kortikosteroider, slik som fluticasone på maksimalt anbefalt dose på 200 µg to ganger om dagen, var svært effektive i reversere rebound lunger og PNIF økte tilbake til baseline nivåer., I tillegg reseptor subsensitivity ble reversert, noe som gjenspeiles av den oppadgående parallelt skift i PNIF DRC (figur 1 og 3). Men, vi kunne ikke påvise en effekt av kortikosteroid på slimhinnene blodstrøm. Dette kan tyde på at kortikosteroider kan reversere toleranse på α1 – men ikke α2-adrenoceptors, i hvert fall på kort sikt. Data på nese α-adrenoceptor forordning er påfallende fraværende i litteraturen., På samme måte, selv om det er noen data på α-adrenoceptor ned-regulering under påvirkning av agonister in vitro og in vivo, regulatoriske mekanismer som understøtter reseptor uttrykk og opp-regulering, evaluering av heterologous påvirkninger gjennom interaksjon med andre reseptorer, og undertype eller vev-spesifikke forskriften er ennå ikke fullt ut belyst (23)., Data fra β-adrenoceptors tyder på at kortikosteroider, konstituert gjennom glukokortikoid svar elementer, gjenopprette G-protein–β2-adrenoceptor kopling, økende celleoverflaten reseptor tall, og hemme og omvendt β2-adrenoceptor ned-regulering (29).

til Tross for mange likheter mellom struktur og atferd av α – og β-adrenoceptors under agonist innflytelse, en ekstrapolering av mekanismer for regulering fra den ene til den andre kan være altfor forenklede (30)., Likevel, det kan være en hypotese om at kortikosteroider innflytelse α-adrenoceptors på en lignende måte til β-adrenoceptors gjennom restaurering av reseptor tall og reversering av G-protein–α-adrenoceptor uncoupling. En slik mekanisme kan forklare den stigende parallelt skift av PNIF DRC etter behandling med flutikason.