Mutagen

Mutagen
n., Plural: Mutagene

Definition: jeder Wirkstoff oder Stoff, der genetische Mutationen induziert oder verursacht

Mutagendefinition

Was ist ein Mutagen? Ein Mutagen ist eine Substanz oder ein Mittel, das eine DNA-Beeinträchtigung verursacht, die zur Veränderung der DNA-Sequenz führt. Diese Veränderung der DNA-Sequenz wird als Mutation bezeichnet.

Jeder Agent, der Mutationen verursacht, wird Mutagen genannt., Mutagene können physikalische Mutagene, chemische Mutagene oder biologische Mutagene sein. Die Fähigkeit einer Substanz, die Veränderungen in den Basenpaaren von DNA oder Mutation zu induzieren, wird als Mutagenität bezeichnet.

DNA ist das Erbmaterial der lebenden Zelle. DNA ist ein Polynukleotid, das aus einer Reihe von Nukleotideinheiten besteht. Diese Einheiten bestehen wiederum aus stickstoffhaltigen Nukleobasen (Cytosin , Guanin , Adenin oder Thymin), die kovalent mit Zucker (insbesondere Desoxyribose) und einer Phosphatgruppe verbunden sind., Das typische Muster von Nukleinsäurebasen kodiert alle genetischen Informationen einer Zelle. Ein Mutagen verändert das spezifische Muster und die Sequenz der Nukleinsäurebasen in der DNA, was zu einer Veränderung des daraus transkribierten Proteins führt. Diese Veränderungen können jedoch je nach Auftreten in somatischen Zellen oder Keimzellen vererbbar oder nicht vererbbar sein.

Einige der häufigsten Beispiele für Mutagene sind-UV-Licht, Röntgenstrahlen, reaktive Sauerstoffspezies, Alkylierungsmittel, Basenanaloga, Transposons usw.,

Arten von Mutationen

Abhängig von den Zellen, die von den Mutagen betroffen sind, können Mutationen wie folgt klassifiziert werden:

Somatische Mutationen

Dies sind Mutationen, die in den nicht reproduktiven Zellen (somatischen Zellen) des Lebewesens auftreten., Zahlreiche Arten von somatischen Mutationen können aufgrund der reparativen und kompensativen Prozesse des Körpers nicht manifestiert werden, um ein Individuum zu beeinflussen. Eine somatische Mutation, die die Zellteilungsmuster der Zelle verändert, kann jedoch schließlich zur Bildung von Krebszellen oder Gewebe führen.

Keimlinienmutationen

Diese Mutationen treten in Gameten oder in den Fortpflanzungszellen auf, die Gameten oder Geschlechtszellen produzieren. Diese Mutationen sind vererbbar und werden in all ihren Zellen (sowohl somatisch als auch keimfrei) auf die nächste Nachkommenschaft übertragen., Verschiedene Chemikalien wurden in Abhängigkeit von ihrer Mutagenität in Keimzellen klassifiziert, wie in der Tabelle erwähnt.,ished zu verursachen Keim-Linie vererbbare Mutationen basierend auf epidemiologischen Beweise

Mutagene erhöhen bekanntermaßen die Häufigkeit von Mutationen über dem spontanen Niveau. Hier ist es jedoch wichtig zu verstehen, dass alle Beeinträchtigungen oder Schäden in der DNA nicht als Mutationen markiert werden können. In den meisten Fällen wird der beschädigte oder der veränderte Teil der DNA während des Zellreparaturprozesses durch DNA-Polymerasen entfernt. Die durch Mutagene verursachten Mutationen neigen jedoch dazu, diesem Prozess der Zellreparatur zu entgehen und somit einen Status einer „permanenten“ Veränderung in der DNA zu erlangen.,

Es ist bekannt, dass drei Arten von DNA-Mutationen auftreten:

1. Basensubstitutionen. Single-Base-Substitution wird als „Punktmutation“ bezeichnet. Dies sind die häufigsten Arten von Mutationen, die zu Schweigen, Unsinn oder Unsinn führen können.
   • Stille Mutationen: Substitution einer Basis, die an der dritten Position des Codons auftritt. Somit besteht eine positive Möglichkeit, dass ein identisches Codon erzeugt wird, das für dieselbe Aminosäuresequenz codiert. Somit führt keine Veränderung der Gensequenz zu einer stillen Mutation.,
   • Missense: Eine Basensubstitution, die zur Erzeugung einer Gensequenz führt, die für verschiedene Aminosäuren und schließlich eine andere Polypeptidsequenz kodiert.
   • Unsinn: Eine Basensubstitution, die zur Erzeugung einer Gensequenz führt, die die Translation oder Veränderung kürzt, die zur Erzeugung eines Stop-Codons führt, das schließlich ein nicht funktionelles Protein bildet, wird als Unsinnmutation bezeichnet.
2. Löschung. Wie der Name schon sagt, Deletion eines oder mehrerer Basenpaare auf der DNA., Dies kann zu einem Frameshift führen, wenn ein oder mehrere Basenpaare aus der DNA gelöscht/entfernt werden.
3. Einfügungen. Die Zugabe von zusätzlichen Basenpaaren in der DNA kann auch Frameshifts sein. Dieses Frameshift hängt jedoch davon ab, ob das Hinzufügen von Basispaaren in den Vielfachen von drei Basispaaren stattgefunden hat oder nicht.

Lesen Sie: Genetische Mutationen – kostenloses Tutorial zu Mutationen auf Genebene und dem Schaden, den diese Mutationen verursachen können.,

Understanding Mutagen Biology: molecular mechanisms of mutagenesis

So, how do these mutagens cause mutations? Let’s understand the molecular mechanism of action., Mutagene wirken auf die DNA in einer vielzahl von weise, einige der gemeinsamen mechanismus der ausübung mutagenese umfassen:

DNA schaden

Die spezifische sequenz von purin basen (guanin und adenin) und pyrimidin basen (cytosin und thymin) befestigt durch eine wasserstoff bindung, dh, guanin (G) / cytosin (C) und kodieren alle die genetische information von ein lebewesen. Ein Mutagen, das diese Basensequenzen verändert, kann zu DNA-Schäden führen.,

Spontane Schaden

Spontane base desaminierung Abbau von Purinen oder pyrimidinen und deoxyribose-Bindung ergibt sich in der Bildung von apurinic/apyrimidinic (AP) Seiten. Dies führt schließlich dazu, dass das Zuckerphosphat-Rückgrat dem DNA-Strangbruch ausgesetzt wird. Zusätzlich existieren tautomere Formen der Basen, die zu mehreren Basenfehlern führen können.,

Chemische Addukte

Bestimmte chemische Mutagene sind elektronendefiziente Spezies, d. H. hochreaktive Elektrophile. Diese reaktiven Mutagene können kovalent gebundene nukleophile Addukte innerhalb der DNA bilden, die die alternativen tautomeren Strukturen der Purin / Pyrimidinbasen stabilisieren können. Dies wird schließlich die Codierung des Basispaares ändern. Dies führt zu einer Transkription falscher Basenpaarinformationen und einer erhöhten Anfälligkeit für die Hydrolyse der DNA zusammen mit der erhöhten Bildung von AP-Stellen., Darüber hinaus können bestimmte Mutagene auch die Inter – und Intrastrand-Vernetzung von DNA fördern, wodurch die Trennung von DNA-Strängen verhindert wird. Dies führt zu Komplikationen bei DNA-Replikations -, Transkriptions-und Reparaturprozessen.

Oxidative Schäden

Mutagene können oxidativen Stress auslösen, der zur Bildung freier Radikale (Sauerstoff oder Stickstoff) führt., Diese freien Radikale sind hochreaktive Verbindungen mit ungepaarten Elektronen und können Hydroperoxid -, Hydroxyl-und Superoxidmonde sein. Diese freien Radikale interagieren mit DNA und führen zum Bruch von DNA-Strängen, zur Hydrolyse der Basen oder zur Entwicklung von Läsionen am DNA-Strang.

DNA-Interkalation

Einige der Mutagene interkalieren zwischen den beiden komplementären DNA-Strängen. Dies führt zu einer Störung der Wasserstoffbindung zwischen den Basenpaaren. Schließlich führt eine solche Interkalation zu falsch interpretierten oder falschen Replikations-und Transkriptionsprozessen.,

Metabolische Aktivierung

Der normale metabolische Prozess, der hauptsächlich in der Leber stattfindet, besteht aus zwei Stufen, d. h. Stadium I und Stadium II. Diese metabolischen Prozesse zielen darauf ab, die unerwünschten Substanzen aus dem Körper zu eliminieren, indem sie seine Löslichkeit erhöhen. Stufe I wird durch das Cytochrom P450-Enzymsystem durchgeführt, wobei der Hydroxylierungsprozess stattfindet., Während im Stadium II der Konjugationsprozess zum Hinzufügen polarer Gruppen über Glutathion-S-Transferase, Glucuronidtransferase, mikrosomale Epoxidhydrase oder Acetyltransferase durchgeführt wird. Während dieses Stadiums II werden die meisten der Mutagene im Allgemeinen inaktiviert, jedoch wurden bestimmte Enzyme wie Flavinmonooxygenase und Prostaglandin-H-Synthetase gefunden, um die Mutagene zu aktivieren.

Typen und Beispiele von Mutagenen

Im Großen und Ganzen gibt es drei Hauptkategorien von Mutagenen. Siehe Abbildung unten.,

Physical agents

• Radiation. Radiations were the first agents reported to be mutagenic., Es wurde festgestellt, dass ionisierende und nichtionisierende Strahlungen wie UV-Strahlen, Röntgenstrahlen, Alpha-Strahlen und Neutronen mutagene Wirkungen ausüben. Die meisten dieser Strahlungen üben eine tödliche (d. H. Tötung der Zelle) oder sub-tödliche (d. H. Tötung der Zelle) aus., durch direkte Schädigung der DNA oder der Nukleotide durch:
  • Induzieren-Vernetzen von DNA oder Protein
  • Brechen von Chromosomen
  • Brechen von Strängen oder Chromosomenverlust
  • molekulare Deletion von Basen/DNA-Strangbrüchen

  Die ionisierenden Strahlungen oder die hochenergetischen Strahlungen, wie Röntgen-und γ-Strahlen, wirken hauptsächlich auf teilende Zellen und beeinflussen nicht nur die die DNA. Lipide und Proteine werden auch durch ihre Wirkung verändert. Diese Strahlen erzeugen Moleküle mit freien Radikalen, die den DNA-oder Chromosomenbruch verursachen.,

  Röntgen in der Dosis von 350-500 Rems wird als tödlich angesehen, da sie bei dieser Dosis einen Bruch von Phosphodiester-Bindungen induzieren, was zum Bruch von DNA-Strängen führt. UV-Strahlungen sind nichtionisierende Strahlungen, da sie im Vergleich zu Röntgenstrahlen weniger Energie haben. Diese werden üblicherweise für Sterilisations-und Dekontaminationsverfahren eingesetzt.

  Basen-Deletion, Strangbruch, Vernetzung und Bildung von Nukleotid-Dimeren sind einige der Mechanismen, durch die UV-Strahlung ihre mutagene Wirkung ausüben.

  UV-Strahlung sind von drei Arten, UV-A, UV-B und UV-C., UV-A ist die UV-Strahlen mit einer Wellenlänge von 320nm (in der Nähe sichtbaren Bereich) und ist bekannt, in Dimerisation von Pyrimidinen führen. Diese Art der Pyrimidin-Dimerisation führt zu einer Veränderung der DNA-Struktur, die die Bildung der Replikationsgabel während des Replikationsprozesses verhindert. Eine solche Dimerisierung kann zu gesundheitlichen Problemen führen. UV-B hat eine Wellenlänge von 290-320nm und sehr tödlich für DNA. UV-C-Strahlen haben eine Wellenlänge von 180-290nm und sind sowohl tödlich als auch krebserregend. UV – C-Strahlung wird hauptsächlich von der Ozonschicht absorbiert.,

  

• Wärme. DNA ist empfindlich gegenüber Temperaturen über 95◦C. Über 95◦C brechen die Phosphodiester-Bindungen in DNA, was zum Bruch des DNA-Strangs führt. Somit führt Hitze zu DNA-Bruch.

Chemische Mittel

• Base Analoga. Diese Mittel besitzen strukturelle Ähnlichkeiten zu den Basen, d.h.,, purine und Pyrimidine. Die häufigsten Basisanaloga, die als chemisches Mutagen betrachtet werden, sind – 5-Bromouracil und Aminopurin. Aufgrund struktureller Ähnlichkeiten dieser Mittel mit den DNA-Basen werden Basenanaloga während des Replikationsprozesses in die DNA-Struktur integriert. Aminopurin ähnelt Adenin und kann ein Basenpaar mit C oder T bilden (obwohl Basenpaarung mit C selten ist).
  

  

  5-Bromouracil Exponate tautomeric forms. Jeder der Tautomeren kombiniert sich mit verschiedenen Basenpaaren. Ketoform des 5-Bromouracil ersetzt Thymin in der DNA und bildet ein Paar mit dem Adenin in der DNA, während Enol tautomeric ein komplementäres Basenpaar mit Guanin bildet. 5-Brom Uracil führt dadurch zu einer Punktmutation. Abhängig von der tautomeren Form ändert eine solche DNA, die 5-Bromouracil enthält, bei der Replikation das Basenpaar von A-T zu G-C oder von a-C zu einem A-T.,

  

• Intercalating Agenten. Interkalationsmittel sind die Moleküle, die eine hydrophobe heterocyclische Ringstruktur aufweisen und der Ringstruktur von Basenpaaren ähneln. Diese Agenten platzieren sich in der DNA-Helix, was schließlich die Replikation, Translation und Transkription stört, was zu Mutationen führt, am häufigsten Frameshift-Mutationen., Ethidiumbromid, Proflavin, Acridinorange, Actinomycin D oder Daunorubicin usw. sind einige der häufigsten Interkalationsmittel. Unter diesen sind Daunorubicin zusammen mit Epirubicin, Epirubicin und Mitoxantron einige der häufigsten Anti-Krebs-oder antineoplastischen Medikamente.
• Metallionen. Mineralionen wie Nickel, Chrom, Kobalt, Cadmium, Arsen, Chrom und Eisen erzeugen reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die eine DNA-Hypermethylierung verursachen, wodurch DNA-Schäden gefördert und der DNA-Reparaturprozess behindert werden.
• alkylierungsmittel., Diese Mittel induzieren Alkylgruppen in DNA, was zu DNA-Schäden führt. Die Einführung der Alkylgruppen erhöht die Ionisation, was zu Basenpaarungsfehlern und schließlich zu Lücken im DNA-Strang führt. Einige der üblichen Alkylierungsmittel sind Ethylnitrosourea, Senfgas, Vinylchlorid, Methylhydrazin, Busulfan, Carmustin, Lomustin, Dimethylsulfat, Temozolomid, Dacarbazin, Ethylethansulfat und Thio-TEPA. Obwohl während des DNA-Reparaturprozesses, können diese Mittel aus der DNA durch den Prozess der Entsalzung entfernt werden. Depurination ist ein nicht mutagener Prozess.,

Biologische Wirkstoffe

• Transposons und Insertionssequenzen (IS). Sie sind DNA-Einheiten, die eine selbstgesteuerte Verlagerung/Vermehrung des DNA-Fragments vornehmen. Die einfachste Art von Transposons (~10-50 Basispaar lang)werden als Einfügesequenzen bezeichnet oder IST. Sowohl IS als auch Transposon werden auch als springende Gene bezeichnet, da sie sich von der gesamten DNA bewegen., Die Zugabe von Transposons in chromosomale DNA unterbricht die Funktionalität der Gene. Sowohl IS als auch Transposons kodieren die Informationen für die Enzymtransposasen, die dazu beitragen, den neuen Transpositionsort in der DNA zu erzeugen. Drei Arten von Transposons werden normalerweise gefunden:
  1. Replikative Transposons: Die Transposons, die den ursprünglichen Ort behalten und seine Kopie translozieren.
  2. Konservative transposons: In diesen Transposons transloziert sich das ursprüngliche Transposon.,
  3. Retrotransposons transponieren: Diese Transposons translozieren über RNA-Zwischenprodukte
• Viren. Eine Störung der genetischen Funktion kann das Ergebnis der Insertion viraler DNA in das Genom sein. Es wurde berichtet, dass bestimmte Viren, z. B. das Rous-Sarkom-Virus, Krebs auslösen. So kann man sagen, dass Viren mutagen sein können.
• Bakterien. Bestimmte entzündungsinduzierende Bakterien wie Helicobacter pylori produzieren reaktive Sauerstoffspezies, die zu DNA-Schäden und reduzierter DNA-Reparatur führen. Dies erhöht die Wahrscheinlichkeit der Mutation.,

Mutagen gegen Karzinogen

In diesem Stadium ist es wichtig, den Unterschied zwischen Mutagenen und Karzinogenen zu verstehen. Diese beiden Begriffe sind eng verwandt und werden oft als synonym angesehen. Dies sind jedoch zwei verschiedene Begriffe.
Mutagene sind die Mittel, die Veränderungen in der DNA induzieren, die vererbbar oder nicht vererbbar sein können., Karzinogene sind die Substanz, die eine unkontrollierbare Zellteilung induziert, die zur Entwicklung von Tumoren führt, die krebsartig sein können oder nicht. Obwohl diese Begriffe korreliert sind, da die mutagenen Mittel häufig Veränderungen im genetischen Material der Zelle hervorrufen können, die zur Karzinogenese führen können. Daher kann die Karzinogenese eine Folge von mutagenen Veränderungen sein, die durch Mutagene induziert werden. Es ist auch bekannt, dass Mutagene die Häufigkeit krebserregender Ereignisse erhöhen.,

Es ist auch wichtig zu verstehen, dass alle Mutationen möglicherweise nicht lebensbedrohlich sind, während die Karzinogenese zu lebensbedrohlichen Ergebnissen führt.

Ein weiterer eng verwandter und oft synonym verwendeter Begriff sind die „Teratogene“. Teratogene sind die Mittel, die Anomalien oder Defekte im Fötus oder Geburtsfehler hervorrufen können, während sie keine Wirkung auf die Mutter zeigen. Ethanol, Quecksilberverbindungen, Phenol, Bleiverbindungen, Schwefelkohlenstoff, Xylol und Toluol sind einige der teratogenen Verbindungen., Thalidomid ist das am besten beschriebene teratogene Medikament, das ursprünglich für morgendliche Übelkeit bei schwangeren Frauen in den frühen 1950er Jahren verschrieben wurde. Thalidomid induzierte weit verbreitete Geburtsfehler wie fehlende Beine, Arme, Ohren usw. Diese weit verbreiteten Fälle führten zum Entzug des Medikaments aus seiner Verwendung.

Später, in den frühen 2000er Jahren, wurde Thalidomid zur Behandlung von Myelom und Lepra wieder eingeführt. Die anderen bekannten teratogenen Medikamente sind Phenobarbital, Valproinsäure, Tretinoin, Tetracycline, Fluorchinolone, Warfarin, Propylthiouracil (PTU), Methimazol (MMI), Carbimazol, große Dosen von Vitamin A, Diethylstilbestrol usw. Es ist bekannt, dass Diethylstilbestrol sowohl krebserregend als auch teratogen ist.

Wirkung von Mutagenen

Mutationen sind die Veränderungen im genetischen Material einer Zelle. Diese Mutationen können tödlich oder nicht tödlich sein und auch diese können sowohl vererbbar als auch nicht vererbbar sein. Was auch immer der Fall sein mag, Mutationen verändern die genetische Zusammensetzung.

Viele Mutationen können tatsächlich zu verschiedenen Krankheiten führen. Bestimmte Mutationskrankheiten sind vererbbar und treten aufgrund von Mutationen in der Keimzelle auf., Eine solche Erkrankung ist die Sichelzellenanämie, die aufgrund einer einzelnen Missense-Mutation am Codon 6 des β-Globin-Gens in Keimzellen auftritt. Diese Mutation führt zum Ersatz der Glutaminsäure an Position 6 im normalen Protein durch Valin. Diese Modifikation beeinflusst das sauerstofftragende Protein, d. H. Hämoglobin, stark. Das mutierte Hämoglobin hat eine stark reduzierte sauerstofftragende Eigenschaft und Erythrozyten werden starr, was zur schmerzhaften Passage der Blutzellen und sogar zur Blockade der Kapillaren und Gewebeschäden führt., Interessanterweise sind die defekten Erythrozyten resistent gegen Malaria und somit wurde diese Mutation in der afrikanischen Bevölkerung aufrechterhalten. Einige der Krankheiten, die das Ergebnis einer Mutation sind, sind Retinoblastom oder Netzhauttumoren bei Kindern, Tay-Sachs-Krankheit, Phenylketonurie, Farbenblindheit und Mukoviszidose.

es ist Jedoch auch wichtig zu verstehen, dass Mutationen sind nicht unbedingt tödlich oder schädlich sind. Die Mehrheit der auftretenden Mutationen ist überhaupt nicht schädlich. Tatsächlich sind Mutationen für die Variationen im Genpool verantwortlich, die schließlich zur Evolution des Lebens im Laufe der Jahre auf der Erde geführt haben. Populationen mit verschiedenen Mutationen konnten den natürlichen Selektionsprozess überleben und haben sich gemäß der Anforderung entwickelt., Die Populationen, die sich aufgrund der Veränderungen in ihrer Umgebung nicht entwickeln oder verändern konnten, sind schließlich zugrunde gegangen. Tatsächlich ist die Mutation der erste Schritt in Richtung Evolution. Die Entwicklung der Fellfarbe durch Insekten und Tiere zur Tarnung ist ein solcher evolutionärer genetischer Schritt. Eine interessante nützliche Mutation findet sich in einer kleinen italienischen Gemeinschaft, die mutiertes Protein Apolipoprotein hat, das als Apolipoprotein A1-Milano (oder Apo A1M) bekannt ist. Normales Apolipoprotein ist das Protein, das für den Transport von Cholesterin verantwortlich ist. Die mutierte Version von Apolipoprotein, d.h.,, Apo A1M entfernt nicht nur Cholesterin, sondern löst auch Plaques und hat auch antioxidative Eigenschaften. Somit ist die italienische Gemeinschaft, die diesen mutierten Apo A1M hat, vor Herzerkrankungen geschützt.