Am 1. August 1930 wurde der ursprüngliche McGhee Tyson Airport eröffnet, benannt nach Charles McGhee Tyson. Es war auf 60 Hektar in West Knoxville. Im Jahr 1935 kaufte die Stadt 351 Hektar in Blount County für den aktuellen Flughafen. Am 29. Juli 1937 landete ein Stinson Trimotor der American Airlines (etwa 10 Sitzplätze), der erste Flug der Airline; davor landeten die Stinsons der American Airlines am Island Airport auf Dickinson Island östlich der Stadt. Das Verzeichnis von 1938 zeigt eine 3100-ft-N-S-Landebahn und eine 4200-ft-NE-SW-Landebahn bei McGhee Tyson; Das Verzeichnis von 1939 zeigt 4000 ft N-S und 5000 ft NE-SW., Die Stadt baute 1941 einen Kontrollturm.
Die Entwicklung von TYS half der Stadt Alcoa, ihre Wirtschaft zu diversifizieren und ihre wirtschaftliche Unabhängigkeit von der heutigen Alcoa Inc.zu erlangen., der weltweit drittgrößte Produzent von Aluminium. Alcoa Inc. baute eine seiner Produktionsanlagen in Alcoa wegen der Nähe von Dämmen entlang des Little Tennessee River, die eine Wasserkraftquelle für die Herstellung von Aluminium waren.
Im Jahr 1951 baute die United States Air Force mehrere Einrichtungen auf dem Feld und 7.500-Fuß (2.300 m) Piste 5L., Die Federal Aviation Administration (FAA) fügte 1959 den Landebahnen 5L und 23R ein Instrumentenlandesystem hinzu. Im Jahr 1961 wurde die Landebahn 5L mit Finanzierung durch die Tennessee Air National Guard auf 2.700 m verlängert. Die ersten Linienflugzeuge waren Delta DC-9s im Dezember 1965.
1968 baute McGhee Tyson eine neue Luftfrachtanlage; ein neues Passagierterminal wurde 1974 eröffnet, einige Jahre nach der Schließung der Landebahn 18/36. Vier Jahre später wurde die Metropolitan Knoxville Airport Authority (MKAA) gegründet wurde. 1990 wurde die Landebahn 5R / 23L auf 9.000 Fuß umgebaut., 1992 baute die Flughafenbehörde eine neue 21 Hektar große Frachtanlage auf der Nordseite des Flughafens für Federal Express, UPS und Airborne Express. Gebäude wurden entworfen, um die Bedürfnisse der Fluggesellschaften zu erfüllen; 90% der Luftfrachtoperationen sind UPS und Federal Express. Die Kosten für das Projekt wurden auf 9,3 Millionen US-Dollar geschätzt.
Im Jahr 2000 wurden Verbesserungen am Passagierterminal zu einem Preis von 70 Millionen US-Dollar abgeschlossen, darunter zwei neue Concourses, 12 neue Tore, Ticketschalter und ein Ruby Tuesday Restaurant., Im Jahr 2002 wurde eine Flugzeugwartungsanlage für Northwest Airlines gebaut, die als primäre CRJ MRO-Anlage dient. Die inzwischen aufgelöste ExpressJet Airlines baute einen Wartungshangar in der Nähe der Luftfrachtanlagen für ihre Flotte. Im Juni 2009 wurde ein neuer Food Court mit den Standorten Starbucks, Quiznos, Cinnabon und Zia fertiggestellt. Der Zia-Standort wurde im April 2013 durch eine Uno Express Pizza ersetzt.
Im November 2016 erhielt die Agentur, die McGhee Tyson betreibt, einen $ 27.,9 Millionen Zuschuss vom Luftfahrtbundesamt für die nächste Phase eines mehrjährigen Landebahnausbaus, das teuerste Projekt, das der Flughafen jemals durchgeführt hat. Die Nordbahn, 5L / 23R, wird auf 10.000 Fuß verlängert. Während der Arbeiten wurden 3.000 Fuß dieser Landebahn abgerissen, während 6.000 Fuß für kleine Flugzeuge offen blieben. Flugzeuge landen immer noch auf der Landebahn 5R / 23L, die 9.000 Fuß lang bleiben wird.