Familiäres Auftreten und genetischer Ursprung der linksventrikulären Nichtkompaktion
Genau wie andere primäre Kardiomyopathien (hypertrophe, erweiterte, restriktive und arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie) ist linksventrikuläre Nichtkompaktion häufig eine familiäre Störung.5,6,8,13 Tatsächlich können betroffene Familienmitglieder in >50% der Fälle identifiziert werden., Die familiäre Natur der Störung bleibt oft unbemerkt, es sei denn, eine systematische Untersuchung von Familienmitgliedern wird durchgeführt. Wie bei anderen Kardiomyopathien umfassen Indexfälle die schwersten Formen der Erkrankung. Die ersten Beschreibungen der isolierten linksventrikulären Nichtkompaktion umfassen Fälle dieser Art mit schwerer systolischer Dysfunktion und fortgeschrittener Herzinsuffizienz, hoher Komplikationsrate und schlechter Prognose., Wenn eine systematische Untersuchung von Familienmitgliedern durchgeführt wird, werden Personen in den frühen Phasen der Störung und/oder mit milderen oder asymptomatischen Formen und mit einer besseren Prognose (zumindest mittelfristig) identifiziert.5,6 Auch hier können wir eine Analogie zu dem herstellen, was wir bei anderen Kardiomyopathien gelernt haben. Die hypertrophe Kardiomyopathie wurde zunächst als seltene Erkrankung mit einer hohen Inzidenz plötzlichen Todes angesehen, aber sobald sie besser bekannt war, stellte sie sich in den meisten Fällen als relativ häufige Erkrankung mit einer günstigen Prognose heraus.,5,6
Das Erkennen der linksventrikulären Nichtkompaktion als eminent familiäre Störung hat zur Suche nach genetischen Ursachen geführt. In kurzer Zeit konnten wir zeigen, dass, wie andere primäre Kardiomyopathien auch die linksventrikuläre Nichtkompaktion genetisch heterogen ist. Die Ursache der Störung wurde als Mutationen in Genen identifiziert, die mit der Mitochondrienfunktion assoziiert sind, wie G4.,5, das das Protein Tafazzin kodiert, Gene, die mit dem Zytoskelett verwandt sind, wie die von Alpha-Dystrobrevin oder Dystrophin, Gene, die Proteine der Z-Linie des Sarkoms kodieren, wie LDB3, das das Protein Cypher/ZASP kodiert, Gene der inneren Kernmembranproteine (LMNA, die Lamin A/C kodiert) und sogar Gene, die sarkomere Proteine kodieren, wie Herz-Alpha-Aktin und die Beta-Myosin-Schwerkette.5,6,8,9,13-17 Diese genetische Heterogenität erklärt die Variabilität der erblichen Muster, Morphologie und Veränderungen, die mit linksventrikulärer Nichtkompaktion verbunden sind. Die G4.,das 5-Gen befindet sich im X-Chromosom, was erklärt, warum die Störung in diesen Fällen erblich und geschlechtsbezogen ist. Mutationen in diesem Gen wurden mit verschiedenen Phänotypen assoziiert, wie dem Barth-Syndrom (rezidivierende neonatale Neutropenie, verzögertes Wachstum, dilatative Kardiomyopathie oder linksventrikuläre Nichtkompaktion) und isolierte dilatative Kardiomyopathie. Mutationen im Dystrophin-Gen (auch mit dem X-Chromosom verbunden) verursachen Muskeldystrophien (Duchenne und Becker) und können zu einer dilatativen Kardiomyopathie mit subklinischer Skelettmyopathie führen, wie die Mutationen in Dystrobrevin., Mutationen in Cypher/ZASP und Lamin A / C weisen autosomal dominante erbliche Muster auf. Mutationen in diesen Genen waren mit der Entwicklung einer familiären dilatativen Kardiomyopathie und im Falle von Lamin A/C mit der Entwicklung von Leitungsstörungen, Skelettmyopathien und anderen Phänotypen verbunden. Die schwerkettigen Gene Herzaktin und Beta-Myosin wurden mit der Entwicklung einer hypertrophen Kardiomyopathie und einer dilatativen Kardiomyopathie mit autosomal dominanter Vererbung in Verbindung gebracht., Es ist also nicht verwunderlich, Individuen und Familien mit überlappenden Phänotypen hypertropher und/oder dilatierter linksventrikulärer Nichtkompaktion zu finden.5,6,8,9,13-17
Stöllberger et al zeigen an, dass linksventrikuläre Nichtkompaktion mit einer hohen Häufigkeit neuromuskulärer Störungen assoziiert ist, von denen sie berichten, dass sie in bis zu 80% der Fälle vorliegen. Weder wir noch andere Autoren haben eine so hohe Häufigkeit assoziierter neuromuskulärer Veränderungen festgestellt, aber diese Möglichkeit sollte eindeutig berücksichtigt werden., Das Alter und die Herkunft der in jeder Serie untersuchten Patienten hängen wahrscheinlich von der Häufigkeit und Art der damit verbundenen Störungen ab. Die systematische Durchführung von Echokardiogrammen bei Patienten mit neuromuskulären Störungen in einem Zentrum, das Zugang zu Neurologen wie Professor Finsterer hat, die an der kardiologischen Bewertung dieser Patienten interessiert sind, führt zur Identifizierung eines größeren Prozentsatzes von Personen mit linksventrikulärer Nichtkompaktion und neuromuskulären Veränderungen., Patienten wie diese treten seltener in den Echokardiographielabors von Zentren auf, in denen diese Krankheiten weniger Gewicht haben, aber wie in unserem Fall für Herztransplantationen oder hypertrophe Kardiomyopathie überwiesen werden können. Ohne Zweifel sind neuromuskuläre Störungen häufig Teil der klinischen Darstellung von nicht kompaktierten Kardiomyopathien als Folge von Mutationen in Genen wie G4. 5, Dystrophin oder Lamin A/C, die mit dieser Art von Störung zusammenhängen, während sie selten sind, wenn die Nichtkompaktion sekundär zu Mutationen in anderen Genen wie Herzaktin sein kann.,
Wir wissen nicht, ob alle Formen der linksventrikulären Nichtverdichtung genetisch bedingt sind, aber dies ist höchstwahrscheinlich der Fall. Selbst in scheinbar erworbenen Formen kann sich der Nichtkompaktions-Phänotyp als Reaktion auf bestimmte Reize nur bei genetisch prädisponierten Individuen oder Patienten mit einer bestimmten Myokardstruktur entwickeln. Es besteht kein Zweifel, dass die Krankheit derzeit bei vielen Patienten sekundär zur genetischen Veränderung ist. In diesen Situationen erleichtert die Identifizierung der Krankheitsursache neue diagnostische Kriterien: das Vorhandensein der ursächlichen Mutation., In diesen Fällen wird die genetische Diagnose sofort als Standard verwendet, um klinische Diagnosekriterien für die Krankheit zu validieren. Dazu muss der Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein der Mutation und der Krankheit eindeutig festgestellt worden sein. Darüber hinaus müssen wir uns daran erinnern, dass das Vorhandensein einer Mutation oft nicht der einzige Faktor ist, der die Entwicklung der Krankheit bestimmt und gesunde Träger existieren können.17 Diese Einschränkungen sollten berücksichtigt werden, aber die Nützlichkeit der genetischen Diagnose zur Validierung willkürlich festgelegter diagnostischer Kriterien ist unbestritten., Zum Beispiel konnten wir in unserer Gruppe anhand der genetischen Diagnose eines Indexfalls mit linksventrikulärer Nichtkompaktion die variable morphologische Expression der Krankheit bei zahlreichen Trägern derselben Mutation (E101K im Herzaktin-Gen) aus verschiedenen Familien identifizieren. Einige erfüllten die strengen Kriterien für die linksventrikuläre Nichtkompaktion; In anderen war der Grad der Trabekulation geringer und die Diagnose war nicht schlüssig, obwohl die ventrikuläre Morphologie ähnlich war. Andere Träger zeigten distale Hypertrophie und es war unmöglich, Invaginationen und Trabekel eindeutig zu identifizieren., Folglich wurde bei diesen Patienten eine hypertrophe Kardiomyopathie diagnostiziert. In einigen Fällen waren Hypertrabekulation und leichte Hypertrophie mit restriktivem Phänotyp vorhanden. Mehrere Träger in verschiedenen Familien zeigten Septumdefekte (Defekte des interatrialen Septums).6 Diese Familien waren nicht von 4 oder 5 verschiedenen Krankheiten betroffen, sondern von einer einzigen Krankheit mit einer identifizierbaren Ursache und Manifestationen, die typisch, aber nicht immer in allen Trägern vorhanden sind. Klinische und morphologische Expression variieren bei allen genetischen und erworbenen Krankheiten., Unserer Meinung nach ist es ziemlich künstlich und willkürlich zu sagen, dass eine Person keine linksventrikuläre Nichtkompaktion hat (oder wie auch immer wir eine bestimmte Instanz der Krankheit nennen möchten), da die Beziehung zwischen den nichtkompazierten und verdichteten Zonen in der Systole 1.7 und nicht >2. Familiäre Studien an Personen mit linksventrikulärer Nichtkompaktion zeigen, dass etablierte diagnostische Kriterien eine begrenzte Empfindlichkeit aufweisen und dass es zu Überschneidungen zwischen Phänotypen kommt, die mit verschiedenen Namen identifiziert wurden., Diese Überlappung, die genetische Heterogenität der linksventrikulären Nichtkompaktion und die Variabilität erblicher Muster und assoziierter Phänotypen unterstützen die Ansicht, dass die linksventrikuläre Nichtkompaktion nicht als eine einzige Krankheit angesehen werden sollte, sondern als morphologische Manifestation, die bei verschiedenen Krankheiten mit unterschiedlichen klinischen, prognostischen und optimalen Behandlungsätiologien auftritt.
Die moderne Medizin schreitet durch die korrekte Identifizierung von Krankheiten, die Kenntnis ihrer Naturgeschichte und die Entdeckung ihrer Ursachen und pathophysiologischen Mechanismen voran., Basierend auf diesem Wissen können wir die am besten geeigneten Strategien zur Vorbeugung und Behandlung jeder Krankheit festlegen. Anfangs wurden Symptome diagnostiziert und behandelt, später kamen Syndrome, und heute sollte das Ziel des Arztes darin bestehen, die spezifische Krankheit des einzelnen Patienten zu diagnostizieren, zu verhindern und zu behandeln. Ein klares Beispiel für diesen Prozess tritt bei Kardiomyopathien auf. In 50 Jahren sind wir von der Diagnose und Behandlung dieser Krankheiten entsprechend den Symptomen zu einer Funktion des Gens oder der kausalen Mutationen übergegangen., Dieser Prozess ist bei hypertrophen, erweiterten und restriktiven Kardiomyopathien und bei arrhythmogener rechtsventrikulärer Dysplasie aufgetreten oder tritt auf. Und wir müssen den gleichen Prozess für diese kürzlich definierte Entität durchlaufen, die als linksventrikuläre Nichtkompaktion, spongiforme Kardiomyopathie oder linksventrikuläre Hypertrabekulation bezeichnet wird.
Siehe Artikel auf den Seiten 130-6