Die Infektion erfolgt in zwei Stadien, einem anfänglichen hämolymphatischen Stadium, gefolgt von einem meningoenzephalitischen Stadium, nachdem die Trypanosomen in das Zentralnervensystem (ZNS) eingedrungen sind. Viele der Anzeichen und Symptome sind jedoch beiden Stadien gemeinsam, was es schwierig macht, zwischen den beiden Stadien allein durch klinische Merkmale zu unterscheiden. Den Symptomen im ersten Stadium kann die Entwicklung eines trypanosomalen Schankers an der Impfstelle innerhalb von zwei Tagen bis zwei Wochen nach dem Gebissen durch eine infizierte Fliege vorausgehen (tritt am häufigsten bei T. b. auf)., rhodesiense, selten mit T. b. gambiense obwohl chancres mit T. b. gambiense bei Reisenden aus nicht-endemischen Ländern beobachtet werden). Die erste Stufe beinhaltet unspezifische, generalisierte Symptome, die 1-3 Wochen nach dem Tsetse-Fliegenstich mit T. b. rhodesiense auftreten; Die Inkubationszeit für T. b. gambiense ist weniger gut charakterisiert, aber die Krankheit schreitet langsamer voran als die durch T. b. rhodesiense verursachte. Symptome im ersten Stadium für beide Arten von Schlafkrankheit sind Kopfschmerzen, Unwohlsein, Schwäche, Müdigkeit, Pruritis und Arthralgie., Anzeichen im ersten Stadium können Hepato-Splenomegalie, Gewichtsverlust und intermittierendes Fieber von einem Tag bis zu einer Woche sein. Die Intervalle zwischen Fieber können Tage oder Monate dauern. Lymphadenopathie, hauptsächlich posterior zervikale, aber in einigen Fällen axilläre, inguinale oder epitrochleäre, kann ebenfalls auftreten. Posterior triangle zervikale Lymphadenopathie oder „Winterbottom Zeichen“ wird häufig in T. b. gambiense Infektionen gesehen.
T. b. Die Gambiense-Infektion geht nach durchschnittlich 300-500 Tagen in die zweite Phase über, während die T. b. Rhodesiense-Infektion nach geschätzten 21-60 Tagen in die zweite Phase übergeht. , Bei beiden Krankheitsarten wird das Stadium durch Untersuchung der Liquor cerebrospinalis (CSF) und Beobachtung von Trypomastigoten bestimmt. Bei Erkrankungen des zweiten Stadiums führt eine Invasion des Zentralnervensystems zusätzlich zu den Anzeichen und Symptomen des ersten Stadiums zu einer Vielzahl neuropsychiatrischer Manifestationen, wobei Fieber im Laufe der Zeit seltener auftritt. Der Schlaf-Wach-Zyklus wird umgekehrt, daher der gebräuchliche Name „afrikanische Schlafkrankheit“, mit Tagesschläfrigkeit, nächtlicher Schlaflosigkeit und plötzlichem Schlafdrang., Der Patient erlebt auch psychische (Halluzinationen, Delirium, Angstzustände, emotionale Labilität, Aufmerksamkeitsdefizit, Apathie, Aggression, Manie, Verwirrung), motorische (motorische Schwäche, abnormaler Tonus, Gangstörung, Ataxie, Tremor, Sprachstörungen), sensorische (Parästhesie, Hyperästhesie, Anästhesie, Pruritis, Sehprobleme) und neurologische (abnormale Reflexe, Anfälle, Koma) Anzeichen und Symptome. Im Vergleich zu T. b. gambiense, T. b., rhodesiense führt eher zu endokrinen Anomalien wie Nebenniereninsuffizienz, Schilddrüsenfunktionsstörungen und Hypogonadismus.und Herzbeteiligung, wie Myokarditis, ist schwerer.