Zusammenfassung
Ziel. Um Klinikern eine evidenzbasierte Anleitung für die Dosierung der Eisentherapie bei Patienten mit Eisenmangelanämie (IDA) zu geben, führten wir eine Studie durch, in der die Vorteile einer höheren kumulativen Dosis von intravenösem (IV) Eisen untersucht wurden als normalerweise verabreicht. Methoden. Wir analysierten zunächst einzeln 5 klinische Studien, Mittelung des gesamten Eisendefizits bei allen Patienten unter Verwendung einer modifizierten Ganzoni-Formel; Wir analysierten dann in ähnlicher Weise 2 größere klinische Studien., Für die zweite der größeren Studien (Studie 7) verglichen wir auch die Wirksamkeit und den Behandlungsbedarf einer kumulativen Dosis von 1500 mg Eisencarboxymaltose (FCM) mit 1000 mg Eisensuchcharose (IS). Suchergebnisse. Das durchschnittliche Eisendefizit wurde für Patienten in Studien 1-5 auf 1531 mg und für Patienten in Studien 6-7 auf 1392 mg berechnet. Der Prozentsatz der Patienten, die zwischen den Tagen 56 und 90 mit IV-Eisen zurückgezogen wurden, war in der 1500-mg-Gruppe signifikant () niedriger (5, 6%) als in der 1000-mg-Gruppe (11, 1%). Rückschlüsse., Unsere Daten legen nahe, dass eine kumulative Gesamtdosis von 1000 mg IV Eisen bei einer Mehrheit der Patienten mit IDA möglicherweise nicht ausreicht, um Eisen zu repletion, und eine Dosis von 1500 mg liegt näher am tatsächlichen Eisendefizit bei diesen Patienten.
1. Einleitung
Eisen ist ein wesentliches Element und sein Gleichgewicht muss für eine ordnungsgemäße physiologische Funktion aufrechterhalten werden. Blutverlust, eine Hauptursache für Eisenmangel, ist weit verbreitet (z. B. Frauen mit Menstruation und Patienten mit chronischem okkulten gastrointestinalen (GI) Blutverlust) und erfordert eine ordnungsgemäße Diagnose und Verwaltung ., Das therapeutische Management von IDA konzentriert sich hauptsächlich auf die Erschöpfung der Eisenspeicher . Während Eisenmangel-Personen ohne Entzündung auf eine orale Eisentherapie ansprechen können, ist die Verabreichung von IV-Eisen in vielen Patientenpopulationen von Vorteil, einschließlich Patienten mit Entzündungen (z. B. aufgrund von Nierenerkrankungen, Herzinsuffizienz oder rheumatologischen Erkrankungen), Patienten, die orales Eisen nicht vertragen können, und Patienten, die mit einer oralen Eisentherapie nicht kompatibel sind ., Selbst unter den besten Umständen wird orales Eisen nicht gut vertragen, und die Patienten sind aus verschiedenen Gründen häufig nicht adhärent, einschließlich unerträglicher Nebenwirkungen und der Notwendigkeit mehrerer Tagesdosen . Die häufig schlechte Absorption von oralem Eisen kann darüber hinaus zu einer suboptimalen Reaktion des Patienten beitragen.
Die Hepcidin-Reaktion bei anämischen Patienten mit entzündlichen Erkrankungen wie entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) hemmt die GI-Absorption von oralem Eisen . Darüber hinaus beeinflusst Hepcidin die Eisen-Homöostase bei Patienten mit gleichzeitiger Entzündung (z.,, unterdrücktes Recycling von Eisen aus dem retikuloendothelialen System und Sequestrierung im Knochenmark); Dies kann sowohl die orale als auch die IV-Eisenergänzung einschränken und erklären, warum solche Patienten trotz mehrerer Therapiezyklen Eisenmangel haben .
Krebsbedingte Anämie (CRA) hat mehrere Ursachen, einschließlich Chemotherapie-induzierter Myelosuppression, Blutverlust, funktionellem Eisenmangel, Erythropoetinmangel aufgrund von Nierenerkrankungen und Beteiligung des Knochenmarks an Tumoren, unter anderem., Die häufigsten Behandlungsmöglichkeiten für CRA umfassen Eisentherapie, erythropoetische stimulierende Mittel (ESAs) und Transfusion roter Blutkörperchen. Sicherheitsbedenken sowie Einschränkungen und Erstattungsprobleme im Zusammenhang mit der ESA-Therapie für CRA haben zu einer suboptimalen Behandlung geführt. Viele glauben, dass eine routinemäßigere Anwendung von IV-Eisen bei CRA und Chemotherapie-induzierter Anämie (CIA) angesichts bestehender Beweise angemessen ist. Onkologie Patienten, deren CIA mit ESAs behandelt wird, sprechen darüber hinaus besser auf eine IV-Eisentherapie als auf eine orale Supplementierung an .,
Tabelle 1 zeigt verschiedene Zustände, bei denen eine IV-Eisentherapie gerechtfertigt sein kann.,>
(if hepcidin levels are not low)
Gemischte Anämie ist eine Diagnose des Ausschlusses ohne eine therapeutische Studie von Eisen.
Aus .
Trotz der positiven Wirkungen bei einer Vielzahl von Patienten kann die Verabreichung von IV-Eisen oxidativen Stress und andere entzündliche Veränderungen hervorrufen, und das Risiko-Nutzen-Profil von IV-Eisen wird weiterhin bei Nierendialysepatienten sowie bei Patienten mit Anämie aufgrund anderer chronischer Erkrankungen bewertet., Die langfristigen Auswirkungen von IV-Eisenpräparaten erfordern weitere Untersuchungen in relevanten klinischen Umgebungen sowie die langfristigen schädlichen Auswirkungen allogener Bluttransfusionen .
IV Eisenpräparate, die derzeit in den USA zugelassen sind, sind in Tabelle 2 aufgeführt . Beginnend mit dem ersten Eisendextran-Produkt, das eingeführt wurde, betrug die empfohlene kumulative Ersatzdosis für viele dieser Produkte ungefähr 1000 mg Eisen .,
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| CKD = chronic kidney disease; ESA = erythropoiesis-stimulating agent; IDA = iron deficiency anemia., American Regent, Inc., ist die Human Drug Division von Luitpold Pharmaceuticals, Inc.- Shirley, New York. |
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Das gesamte Eisendefizit eines Patienten kann mit der Ganzoni-Formel berechnet werden (Gesamteisendosis = × 2,4 + Eisenspeicher) . Da viele diese Formel als unbequem betrachten, wird sie in der klinischen Praxis nicht konsequent verwendet ., Obwohl die Verwendung der Ganzoni-Formel idealerweise der beste Weg ist, die Dosis auszuwählen, ist sie unpraktisch, zum Teil, weil Produktetiketten spezifische Dosierungsschemata angeben. In der typischen klinischen Praxis werden Dosen basierend auf zugelassenen Produktetiketten und lokalen Protokollen effizienter ausgewählt, und nur in den Dexferrum (Iron Dextran Injection, USP) und INFeD (Iron Dextran Injection, USP) Verschreibungsinformationen ist eine Gewichts-und Hb-basierte Tabelle verfügbar, um den Gesamteisenbedarf eines Patienten unter Verwendung ähnlicher Formel zu berechnen., Es gibt auch nur eine begrenzte Anzahl von Richtlinien für die klinische Praxis in Bezug auf die Verwendung einer kumulativen Gesamtdosis an IV-Eisen bei IDA-Patienten, und wie oben erwähnt, empfiehlt die FDA-zugelassene Kennzeichnung für viele IV-Eisenprodukte eine kumulative Gesamtdosis von ungefähr 1000 mg. Derzeit besteht kein Konsens über die am besten geeignete Eisendefizit-Repletionsdosierung bei Patienten mit IDA, auch weil die für praktisch alle Studien ausgewählte Eisendosierung weitgehend auf klinischem Urteilsvermögen, klinischen Richtlinien in der Nephrologie oder besten Schätzungen aus früheren Ergebnissen beruhte., In dieser retrospektiven Studie untersuchten wir systematisch das Eisendefizit bei Patienten, die IV-Eisen in klinischen Studien erhielten, und untersuchten die potenziellen Vorteile (dh Normalisierung von Hb und Zeit bis zum Rückzug mit IV-Eisen) einer höheren kumulativen Dosis von IV-Eisen als das, was typischerweise verabreicht wird, mit dem Ziel, Klinikern praktische, evidenzbasierte Anleitungen zur Bestimmung des Eisendosierungsbedarfs bei einer Vielzahl von Patienten mit IDA zu geben.
2. Materialien und Methoden
In dieser Studie verwendeten wir dieselbe Population, die aus früheren klinischen Studien rekrutiert wurde ., Diese Studien entsprachen den US-Bundesvorschriften und wurden gemäß der Deklaration von Helsinki durchgeführt, und schließlich wurden Protokolle und Einwilligungsformulare von lokalen oder nationalen institutionellen Überprüfungsgremien genehmigt. Alle Teilnehmer an diesen Studien haben eine schriftliche Einwilligung erteilt. Patientenakten / Informationen wurden vor der Analyse anonymisiert und deidentifiziert.
In Studien 1-5 (nachstehend zusammengefasst) wurde das Eisendefizit (mg) jedes Patienten ursprünglich berechnet und die Eisendosis gemäß einer modifizierten Ganzoni-Formel verabreicht: Subjektgewicht in kg × × 2.,4 + 500, wie in jedem Studienprotokoll angegeben. Die Ganzoni-Formel wurde für die Verwendung in diesen Studien modifiziert, um das Risiko einer Eisenüberladung bei Probanden mit einer Transferrinsättigung (TSAT) zu verringern 20% und Ferritin 50 ng/ml am Studieneintritt. Für diese Probanden wurde eine konservative Schätzung vorgenommen, und die zusätzlichen 500 mg aus der Formel zum Auffüllen von Eisenspeichern wurden nicht zum gesamten Eisenbedarf hinzugefügt., In jeder Studie wurde randomisierten Patienten IV Eisen (Eisencarboxymaltose, FCM) als kumulative Gesamtdosis verabreicht, basierend auf dem so berechneten Eisendefizit. Bei der Analyse jeder Studie verwendeten wir die Basis Eisendefizite für jeden Patienten mit der gleichen Methode und dann gemittelt das gesamte Eisendefizit über die Patienten. Diese klinischen Studien untersuchten IDA bei postpartalen Patienten, Patienten mit starken Uterusblutungen (HUB), nicht dialyseabhängigen chronischen Nierenerkrankungen (NDD-CKD), GI-Störungen und anderen Grunderkrankungen.,
Es folgen kurze Beschreibungen der einzelnen Studien: (1)Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit von IV-Eisen (FCM) und oralem Eisen (Eisensulfat) bei Patienten mit postpartaler Anämie (), NCT00396292.(2)Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit von intravenösem Eisen (FCM) und oralem Eisen (Eisensulfat) bei der Behandlung von IDA nach HUB (), NCT00395993.(3)Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit von IV-Eisen (FCM) und oralem Eisen (Eisensulfat) bei der Behandlung von postpartalen Patienten (), NCT00354484.,(4)Vergleich der Sicherheit und Verträglichkeit von IV-Eisen (FCM) und standardmedizinischer Versorgung (orales und IV-Eisen) bei der Behandlung von IDA verschiedener Ätiologien (), NCT00703937.(5)Vergleich der Sicherheit und Verträglichkeit von IV-Eisen (FCM) und Eisendextran bei der Behandlung von IDA verschiedener Ätiologien (), NCT00704028.
Nach Überprüfung der Studien 1-5 wurden zwei größere Studien (6 und 7) untersucht, in denen 1500 mg IV-Eisen (wie in den Protokollen angegeben) verwendet wurden., Obwohl die modifizierte Ganzoni-Formel in den Protokollen zur Bestimmung des Dosisbedarfs in diesen beiden Studien nicht angegeben wurde, haben wir die Formel angewendet, um das Ausgangseisendefizit jedes Patienten in einer separaten retrospektiven Post-hoc-Analyse jeder Studie zu bestimmen. Wir haben dann das gesamte Eisendefizit bei den Patienten gemittelt. Darüber hinaus verglich Studie 7 die Sicherheit und Wirksamkeit von 1500 mg IV-Eisen (als FCM) mit 1000 mg IV-Eisen (als Eisensuchcharose ) und untersuchte mögliche Wirksamkeits-oder Sicherheitsunterschiede zwischen den beiden Dosierungsschemata.,
Eine kurze Zusammenfassung der Studien 6 und 7 folgt:(6)Vergleich von 1500 mg IV Eisen (FCM) mit oralem Eisen und IV Eisen Standard of Care (SoC) Therapie (wie vom Prüfer bestimmt) bei Patienten mit IDA verschiedener Ätiologien , die auf orales Eisen nicht zufriedenstellend ansprachen oder für orales Eisen als ungeeignet galten, NCT00982007.(7)Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit von 1500 mg (FCM) mit 1000 mg IV Eisen (IS) bei Patienten mit IDA und NDD-CKD , NCT00981045.
Statistische Analyse., Baseline Eisendefizite in jeder klinischen Studie wurden für alle Probanden berechnet, die randomisiert wurden, um IV Eisen zu erhalten. In Studie 5 , Eisen-Defizite wurden berechnet für alle Themen, wie der Komparator (Eisen-dextran) war auch dosiert auf der Grundlage der modifizierten Ganzoni-Formel und wurde zusammengefasst mit der deskriptiven Statistik. Für die Eisen-Defizit-Berechnungen für Studien 6 und 7, die alle Fächer in der Sicherheit der Bevölkerung aufgenommen wurden. Die Eisendefizite wurden gemittelt und die Standardabweichung erzeugt.,
Für Studie 7 bestand die Sicherheitspopulation aus allen Probanden, die eine randomisierte Behandlung erhielten. Die Intent-to-Treat (ITT) – Population zur Bewertung aller Wirksamkeitsendpunkte bestand aus allen Probanden aus der Safety-Population, die mindestens 1 Dosis randomisiertes Studienmedikament erhielten und mindestens 1 Postbaseline-Hb-Bewertung hatten. Die Behandlungszuweisungen wurden entsprechend der tatsächlich erhaltenen Behandlung analysiert., Die Unterschiede zwischen 1500 mg und 1000 mg für die Zeit-zu-Ereignis-Variablen in Studie 7 wurde bewertet mit der Punkt-Schätzung und 95% CI für die hazard-ratio errechnet sich aus einem Cox-proportional-hazards-Modell. Therapie-Gruppe Unterschiede bewertet wurden unter Verwendung des Cox-proportional-hazards-Modell mit der Behandlung als Feste Größe. Zusätzlich wurden Werte für Behandlungsunterschiede aus dem Log-Rank-Test bereitgestellt. Time-to-Event-Variablen werden beschreibend als Kaplan-Meier-Kurven dargestellt.
Alle statistischen Tests wurden ohne Anpassung an Typ-I-Fehler für mehrere Vergleiche post hoc durchgeführt.
3., Ergebnisse
Die durchschnittlichen Gesamteisendefizite der Patienten in den 7 zitierten Studien sind in den Tabellen 3 und 4 zusammengefasst. Das durchschnittliche Gesamteisendefizit in den ersten 5 klinischen Studien betrug 1531 mg (Tabelle 3). Der Gesamteisenbedarf an Eisen bei Patienten in jeder Kohorte in den Studien 6 und 7 ist in Tabelle 4 zusammengefasst. In Studie 6 betrug das durchschnittlich berechnete Eisendefizit (Kohorten 1 und 2) 1496 mg. In Studie 7 betrug das durchschnittliche berechnete Eisendefizit für Patienten, die entweder 1500 mg oder 1000 mg erhielten, 1352 mg. Insgesamt betrug das durchschnittliche Gesamteisendefizit für klinische Studien 6 und 7 1392 mg.,
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| IDA = iron deficiency anemia; NC = not calculated., Randomisierte Patienten erhalten IV Eisen basierend auf einem berechneten Eisendefizit. Einschließlich aller randomisierten Patienten. Data on file, Luitpold Pharmaceuticals, Inc. |
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245
1000 mg IV iron
1349
403
1285
Data on file, Luitpold Pharmaceuticals, Inc.
In Studie 7 wurden die Studienteilnehmer randomisiert, um entweder zwei 750 mg Dosen IV Eisen (FCM)im Abstand von 7 Tagen oder IS 200 mg in bis zu 5 Infusionen über 14 Tage zu erhalten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung des Hb vom Ausgangswert zum höchsten gemeldeten Hb (vom Ausgangswert zum Tag 56). Die Patienten wurden bis zum Tag 120 auf Sicherheit untersucht., Die durchschnittliche Gesamtdosis an Eisen betrug 1464 mg in der 1500-mg-Gruppe und 963 mg in der 1000-mg-Gruppe. Die mittleren Hb-Ausgangswerte betrugen 10,31 g/dl für die 1500-mg-Gruppe und 10,32 g / dl für die 1000-mg-Gruppe.
In dieser Studie betrug der durchschnittliche Hb-Anstieg insgesamt 1, 13 g/dl in der 1500–mg-Gruppe und 0, 92 g / dl in der 1000-mg-Gruppe (95% – KI, 0, 13-0, 28), wobei der voreingestellte Endpunkt der Nichtunterlegenheit von 1500 mg bis 1000 mg erreicht wurde. Darüber hinaus waren 1500 mg, wie durch das 95% – KI ohne 0 belegt, 1000 mg in zunehmendem Hb überlegen.,
Der Anteil der Patienten in der 1500-mg-Gruppe, die zwischen den Tagen 56 und 90 mit IV-Eisen zurückgezogen wurden (Safety Population), war signifikant () niedriger, 71/1276 (5.6%), als die 142/1285 (11.1%) Patienten, die eine Retreat in der 1000-mg-Gruppe benötigten (Tabelle 5). Abbildung 1 zeigt die Zeit vom Tag 56 bis zum zusätzlichen IV-Eisen beim Vergleich von 1500 mg mit 1000 mg.
Patienten, die 1500 mg IV Eisen erhielten, erreichten mit größerer Wahrscheinlichkeit auch Hb 11 g/dL, Hb 12 g/dL oder einen Anstieg von Hb ≥1 g / dL im Vergleich zu Patienten, die 1000 mg erhielten (Tabelle 7).
Weiterhin waren die Zeiten bis zum ersten Hb 11 g/dL und 12 g/dl und bis zum Hb Anstieg ≥1 g/dL statistisch signifikant kürzer für die 1500 mg Gruppe als für die 1000 mg Gruppe (, , und , bzw.)., Abbildung 2 zeigt die Kaplan-Meier-Analyse für time to first Hb 12 g/dL.
Die kumulative Gesamtdosis von 1500 mg hatte ein ähnliches Sicherheitsprofil wie 1000 mg IS, was zeigt, dass 50% mehr Eisen in Form von FCM verabreicht werden kann, während ein mit dem von IS vergleichbares Sicherheitsprofil beibehalten wird .
4. Diskussion
In den USA ist es üblich geworden, eine kumulative Dosis von ungefähr 1000 mg IV Eisen (in geteilten Dosen) zur Behandlung von IDA zu verabreichen. Dies ist zum großen Teil auf die Verwendung von IV Eisen in der Nephrologie., Sowohl die Niere Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI), die ursprünglich 1996 entwickelt wurde, als auch die neuere Niere Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Practice Guidelines geben Empfehlungen für die Behandlung von IDA mit IV-Eisen. In den randomisierten kontrollierten Studien, die zur Entwicklung der Richtlinien überprüft wurden, wurde eine kumulative Dosis von 1000 mg IV-Eisen verwendet ., Obwohl dies angesichts einer Fülle von Sicherheits-und Wirksamkeitsdaten zur Standarddosis für Eisenmangel verschiedener Ätiologien geworden ist, bietet es möglicherweise keine Eisenreduktion, die ausreicht, um den Eisenmangelzustand zu lindern, wodurch eine Nachbehandlung erforderlich ist oder das Potenzial für eine subtherapeutische Reaktion besteht.
Trotz dieser Empfehlungen war die Behandlung von IDA mit IV-Eisen in vielen klinischen Situationen nicht auf eine kumulative Dosis von 1000 mg beschränkt., Bei onkologischen Patienten gibt beispielsweise das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) an, dass die verbleibende Dosis nach 4 Wochen verabreicht werden kann, wenn die berechnete Dosis 1000 mg überschreitet, wenn das Hb-Ansprechen unzureichend ist .
Zusätzlich wurden in zwei randomisierten kontrollierten Studien mit IV-Eisenergänzung bei onkologischen Patienten insgesamt bis zu 3000 mg Eisen in wöchentlichen Dosen von 100 mg verabreicht . In einer anderen prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studie erhielten Patienten mit Chemotherapie-bedingter Anämie kumulative Dosen von IV Eisen im Bereich von 1000 bis 3000 mg .,
Richtlinien für die Behandlung von IDA bei entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) empfehlen darüber hinaus IV-Eisen als bevorzugten Verabreichungsweg und geben an, dass anämische IBD-Patienten selten mit Gesamteisendefiziten unter 1000 mg auftreten. Diese Richtlinien empfehlen die Verwendung der Ganzoni-Formel zur Schätzung des Eisenersatzbedarfs, und in kontrollierten Studien wurden bis zu 3600 mg Eisen-Saccharose sicher verabreicht (bis zu TSAT 50%) . Ein Bericht von Gozzard aus dem Jahr 2011 hebt ferner zahlreiche klinische Situationen hervor, in denen Dosen von IV-Eisen über einer kumulativen Dosis von 1000 mg erforderlich sind., In Übereinstimmung mit den in den internationalen IBD-Richtlinien gemeldeten Beweisen besagt der Artikel, dass kumulative Dosen von bis zu 3600 mg IV-Eisen bei diesen Patienten sicher verabreicht werden können. Die Überprüfung legt auch nahe, dass höhere Dosen von IV-Eisen eine gestörte Eisenaufnahme im Zusammenhang mit einer Hepcidinblockade in dieser Patientenpopulation überwinden können. In einer weiteren Mehrfachdosis-Phase II / III-Studie mit IDA-Patienten mit GI-Störungen wurden mittlere kumulative Gesamtdosen von 1800 mg IV-Eisen verabreicht ., Klinische Beweise weisen auch darauf hin, dass ein Eisenbedarf von 1000 bis 1500 mg oder höher bei Patienten mit NDD-CKD erforderlich sein kann, um Zielferritin-und Hb-Spiegel zu erreichen, bei geburtshilflichen Patienten bis zu 1600 mg und bei Patienten mit schweren oder abnormalen Menstruationsblutungen bis zu 2000 mg .
Um die optimalen Mittel zur Verabreichung dieser höheren Dosen zu bestimmen, ist es wichtig zu beachten, dass die Abbaukinetik und damit die Sicherheit von parenteralen Eisenprodukten in direktem Zusammenhang mit dem Molekulargewicht und der Stabilität des Eisenkomplexes stehen .,
Komplexe können im Allgemeinen als labil oder robust (kinetische Variabilität, d. h. Wie schnell die mit dem Eisen koordinierten Liganden ausgetauscht werden können) und schwach oder stark (thermodynamische Variabilität, d. H. Wie stark die Liganden an das Eisen gebunden sind und somit wie viel Energie benötigt wird, um einen Liganden vom Eisen zu dissoziieren) oder als Zwischenzustand klassifiziert werden . Die Reaktivität jedes Komplexes korreliert umgekehrt mit seinem Molekulargewicht; Größere Komplexe neigen weniger dazu, signifikante Mengen labiles Eisen freizusetzen oder direkt mit Transferrin zu reagieren ., Typ-I-Komplexe wie Eisendextran-Präparate (INFeD Dexferrum) oder FCM (Injectafer) weisen ein hohes Molekulargewicht und eine hohe strukturelle Homogenität auf und liefern dadurch Eisen reguliert aus dem Komplex an Transferrin über Makrophagen-Endozytose und anschließende kontrollierte Ausfuhr . Sie binden auch Eisen fest als nichtionisches polynukleares Eisen(III) – Hydroxid und setzen keine großen Mengen an Eisenionen in das Blut frei. Solche Komplexe können intravenös verabreicht werden und werden klinisch gut vertragen, auch wenn sie in hohen Dosen verabreicht werden., Bei weniger stabilen Eisenkomplexen sind die maximalen Einzeldosen deutlich niedriger und die Verabreichungszeiten drastisch länger .
FCM ist ein stabiler polynuklearer Eisen(III) – Hydroxid-Kohlenhydratkomplex vom Typ I, der die teilweise Freisetzung von Eisen in das mit IS beobachtete Serumferritin verhindert und die Verabreichung hoher Dosen ermöglicht, da dieses Eisen nur über retikuloendotheliale Verarbeitung verfügbar ist . FCM kann als Einzeldosis von 750 mg über eine langsame IV-Push-Injektion über 7,5 Minuten oder als IV-Infusion über mindestens 15 Minuten verabreicht werden., Die zweite Dosis wird mindestens 7 Tage später für eine empfohlene kumulative Dosis von 1500 mg Eisen verabreicht . Die Verwendung hoher Dosen reduziert die Anzahl der Infusionen und ermöglicht die Möglichkeit von Kostensenkungen im Vergleich zu mehreren Verabreichungen .
In unserer Studie wurde eine modifizierte Ganzoni-Formel zur Berechnung des Gesamteisendefizits bei Patienten aus 5 klinischen Studien mit FCM verwendet., Nachdem wir jede Studie einzeln analysiert hatten, stellten wir fest, dass das durchschnittliche Eisendefizit in diesen Studien insgesamt 1531 mg betrug, was darauf hindeutet, dass Patienten mit IDA verschiedener Ätiologien von einer höheren kumulativen Dosis von IV-Eisen profitieren können als in der klinischen Praxis, wobei die meisten der derzeit verfügbaren IV-Eisenformulierungen verwendet werden.,
Mit der gleichen modifizierten Ganzoni-Formel wurden die Gesamteisendefizite auch in unseren Post-hoc-Analysen der 2 größeren Studien (6 und 7) mit Patienten mit IDA als Folge zahlreicher Grunderkrankungen, einschließlich HUB, GI-Erkrankungen und CKD, berechnet. In Studie 6 betrug das durchschnittlich berechnete Eisendefizit 1496 mg. In Studie 7 betrug das durchschnittliche berechnete Eisendefizit für Patienten, die entweder 1500 mg IV Eisen als FCM oder 1000 mg IS erhielten, 1352 mg., Die niedrigere Zahl kann auf höhere Ferritin-und TSAT-Ausgangswerte bei der CKD-Population zurückzuführen sein, da 29% der Patienten nicht über die 500 mg Eisenspeicher verfügten, die in ihrem Eisendefizit enthalten waren, als es unter Verwendung der modifizierten Ganzoni-Formel berechnet wurde. Insgesamt betrug das durchschnittliche berechnete Eisendefizit bei Patienten aus den Studien 6 und 7 1392 mg.,
Daten aus Studie 7 verstärkten die Vorteile einer höheren IV-Eisendosierung, so dass signifikant weniger Patienten, die eine kumulative Gesamtdosis von 1500 mg Eisen erhielten, während der Nachbeobachtungsphase (Tage 56-90) eine IV-Eisenretreatment benötigten als diejenigen, die eine kumulative Gesamtdosis von 1000 mg erhielten. Darüber hinaus erreichten Patienten, die 1500 mg Eisen erhielten, ihren ersten Hb 11 g/dl und 12 g/dl und ein ≥1 g Anstieg des Hb schneller als diejenigen, die 1000 mg erhielten., Dieser Befund legt nahe, dass Patienten, denen 1000 mg verabreicht wurden, im Vergleich zu Patienten, die 1500 mg erhielten, möglicherweise keine vollständige Repletionsdosis Eisen erhalten. Studie 6 wurde nicht in gleicher Weise analysiert, weil der confounder (d.h., kleine Probe Größe und die fehlende konsistente Dosierung für die Komparatoren). Obwohl Patienten in der Kohorte D (IV SoC) dieser Studie das höchste mittlere berechnete Eisendefizit (1703 mg) aufwiesen, betrug die durchschnittliche Eisenmenge, die sie erhielten, paradoxerweise nur 812 mg., Diese Diskrepanz zwischen Defizit und Behandlung bei Patienten, die IV SoC erhielten, kann zum Teil auf die Faktoren zurückzuführen sein, die mit der IV SoC-Dosierung verbunden sind, die den Forschern während der Studie zur Verfügung stand, sowie auf das Fehlen praktischer Leitlinien zur Bestimmung des Eisendosierungsbedarfs.
In einer Studie, in der die von Ganzoni berechnete Dosis mit einem vereinfachten Dosisschema verglichen wurde, wurde festgestellt, dass die Einhaltung der vereinfachten Dosierung höher war und zu besseren Wirksamkeitsergebnissen führte . Infolgedessen hat sich der Pflegestandard in Europa von der Ganzoni-Berechnung zu einem einfachen Dosierschema entwickelt., In den USA hat das meiste IV-Eisen ein einfaches Dosierungsschema und die Ganzoni-Formel wird nicht so häufig verwendet, Unsere Studie legt nahe, dass das vereinfachte Dosierungsschema, das am häufigsten verwendet wird, die Eisenspeicher der Mehrheit der Patienten möglicherweise nicht vollständig füllt.
Obwohl die Ergebnisse unserer Studie darauf hindeuten, dass eine kumulative Gesamtdosis von IV-Eisen von mehr als 1000 mg für viele Patienten mit IDA geeignet sein kann (uns sind keine ähnlichen veröffentlichten Analysen bekannt), sind einige Einschränkungen zu berücksichtigen., Teile unserer Analysen waren retrospektiver Natur, und weitere prospektive Untersuchungen werden erforderlich sein, um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit dieser höheren kumulativen Gesamtdosen von IV-Eisen festzustellen. Die aus Studie 7 analysierte Population war auf Patienten mit CKD beschränkt. Andere Ätiologien von IDA können in Bezug auf IV Eisen unterschiedlich reagieren. Darüber hinaus umfassten die meisten Studien, in denen die Ganzoni-Formel bewertet wurde, Patienten mit IDA, die aus einer Vielzahl von Krankheitszuständen resultierten., Auch wenn nach dem Wissen des Autors keine signifikanten Wirksamkeitsunterschiede zwischen ähnlichen kumulativen Dosen der verschiedenen IV-Eisenprodukte nachgewiesen wurden, würde eine zukünftige prospektive Studie, in der verschiedene Dosen desselben Produkts in einer homogenen Patientenpopulation verglichen werden, jegliche produkt-oder populationsbezogene Verzerrung beseitigen, die in unserer Studie aufgetreten sein könnte. Es kann von Vorteil sein zu beobachten, ob höhere oder niedrigere kumulative Gesamtdosen desselben IV-Eisens für Patienten mit spezifischen IDA-Ätiologien wirksamer sind.
5., Schlussfolgerungen
Unsere Studie legt nahe, dass eine kumulative Gesamtdosis von 1000 mg IV Eisen bei der Mehrzahl der Patienten mit IDA möglicherweise nicht ausreicht und dass eine Dosis von 1500 mg näher am tatsächlichen Eisendefizit liegt bei diesen Patienten. Zusätzlich führten 1500 mg Eisen zu einem schnelleren, robusteren Hb-Ansprechen, ermöglichten es mehr Patienten, den Ziel-Hb-Spiegel zu erreichen, und erforderten eine längere mittlere Zeit, um sich mit zusätzlichem IV-Eisen zurückzuziehen, verglichen mit 1000 mg Eisen., Unsere Analyse und Überprüfung der Literatur legt nahe, dass 1500 mg IV-Eisen bei vielen Patienten mit IDA im Vergleich zu der üblicherweise verwendeten Dosis von 1000 mg IV-Eisen besser für die Eisenreletion geeignet sind. Weitere Studien zur Bestätigung geeigneter Dosisanforderungen in verschiedenen Patientenpopulationen sind gerechtfertigt.
Interessenkonflikt
Lawrence Tim Goodnough ist Berater für Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Jennifer Myers war Mitarbeiterin von Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Todd A. Koch ist Mitarbeiter von Luitpold Pharmaceuticals, Inc.,
Danksagungen
Die Autoren möchten David Morris, Ph. D. degree, für statistische Eingaben während der Vorbereitung dieses Papiers, Andy He, PharmD, für Publikationsmanagement und Aesculapius Consulting, Inc. danken., für die Redaktion.