Giant Congenital Melanocytic Naevi: Ein Update and Emerging Therapies

Zusammenfassung

Giant congenital melanocytic Naevi (GCMN) sind ein Seltenes Ereignis. Die Gain-of-Function-Mutation im NRAS-Gen ist mit GCMN assoziiert, was zu einer abnormalen Proliferation von embryonalen Melanoblasten führt. Die beiden Hauptkomplikationen im Zusammenhang mit GCMN sind das maligne Melanom und die neurokutane Melanose. Die Behandlung von GCMN war konventionell chirurgisch., Die Rolle von NRA-Inhibitoren und die Inaktivierung von Nävusgewebe durch hohen hydrostatischen Druck werden jedoch untersucht. Wir präsentieren einen Fall eines 1 Tag alten Neugeborenen, der mit GCMN geboren wurde, zusammen mit einer Überprüfung der Literatur.

© 2018 Der / die Autor / in. Veröffentlicht von S. Karger AG, Basel

Einleitung

Kongenitale melanozytäre Nävi (CMN) sind große braun-schwarze Hautläsionen, die durch genetische Mutationen verursacht werden, die zu einer defekten Proliferation/Differenzierung / Migration von Melanoblasten führen. Melanoblasten sind Vorläuferzellen von Melanozyten ., Riesige CMN (GCMN) mit einem Durchmesser von mehr als 20 cm haben eine geschätzte Inzidenz zwischen 1/20.000 und 1 / 500.000 Geburten. Das Risiko einer Umwandlung von GCMN in malignes Melanom variiert zwischen 0 und 3, 8% . Neben der malignen Transformation müssen Patienten mit GCMN regelmäßig auf neurologische Anomalien und psychosoziale Beeinträchtigungen untersucht werden. GCMN werden normalerweise chirurgisch verwaltet . Es werden jedoch neue chemotherapiebasierte Therapien entwickelt. Wir präsentieren einen seltenen Fall eines 1 Tag alten Neugeborenen mit GCMN und diskutieren dessen Ätiologie und neueste Trends im Management.,

Fallpräsentation

Der Patient ist ein 1 Tag alter männlicher Neugeborener, der der pädiatrischen Abteilung mehrere schwarz pigmentierte Flecken über seinem Körper präsentierte. Die Mutter der Patientin war Primigravida und brachte ihr Kind über eine normale vaginale Entbindung zu Hause ohne Komplikationen zur Welt. Die Eltern des Kindes hatten keine einvernehmliche Ehe. Keines der nahen Familienmitglieder hatte ähnliche Hautläsionen. Bei der Untersuchung wurde ein ausgedehnter pigmentierter Nävus beobachtet, der Bauch, Becken, Leistengegend, Oberschenkel, Gesäß und den lumbosakralen Bereich des Rückens umfasste., Innerhalb des pigmentierten Nävus befanden sich mehrere unregelmäßig geformte Makula, Papeln und Plaques in verschiedenen Farben. Bei Palpation war die Oberfläche des Nävus unregelmäßig. Hypertrichose fehlte. Mehrere ähnliche kleinere pigmentierte Nävi von 2-5 cm Größe waren an verschiedenen anderen Körperteilen und Extremitäten vorhanden (Abb. 1, 1, 2). Es wurde keine andere angeborene Anomalie beobachtet. Die neurologische Untersuchung war unauffällig. Eine klinische Diagnose von GCMN wurde gestellt. Die routinemäßige Blut – und Urinuntersuchung ergab keine Anomalien., Die Biopsieprobe ergab Ergebnisse, die mit GCMN ohne maligne Veränderungen übereinstimmten. Transfontanelläre Sonographie und Röntgen der Wirbelsäule haben keine Anomalien festgestellt. Dem Patienten wurden häufige Nachbeobachtungsbesuche empfohlen und nach 2 Monaten war eine MRT-Untersuchung des Gehirns und der Wirbelsäule geplant. Der Patient folgte jedoch nicht dem Krankenhaus.

CMN ergeben sich aus somatischen Funktionsgewinnungsmutationen in BRAF bei V600 oder NRS bei Q6. Diese Mutationen beeinflussen den Signaltransduktionsweg der Mikrotubuli-assoziierten Proteinkinase (MAPK), was zu einer abnormalen Proliferation embryonaler Melanoblasten führt ., Jüngste Beweise deuten darauf hin, dass Cdon, ein Regulator, der über den Sonic Hedgehog Pathway wirkt, die Entwicklung von CMN im Zusammenhang mit einer NRS-Mutation verschlimmert, indem er eine übermäßige Freisetzung von Endothelin-1 verursacht .

Die Proto-Onkogene c-met und c-kit, die den Hepatozytenwachstumsfaktor/ – streufaktor bzw. den Stammzellfaktor regulieren, spielen eine Rolle bei der Bildung von CMN . Diese Mutationen führen zu Aberrationen in der Entwicklung / Migration von neuroektodermalen Zellen im Neuralkamm, aus denen Melanoblasten entstehen., Diese abnormalen Melanoblasten streuen sich auf verschiedene Körperteile und führen zu Nävi . CMN werden überwiegend durch sporadische De-Novo-Mutationen verursacht. Es wurden jedoch auch einige familiäre Fälle gemeldet .

CMN zeichnen sich durch ihre projizierte Erwachsenengröße, die Anzahl kleinerer Satellitenläsionen, anatomische Lokalisation und den Grad der Porosität, Hypertrichose, Knötchen und Farbheterogenität aus . Ein Nävus mit einer projizierten Erwachsenengröße von mehr als 40 cm wird wie in unserem Fall als GCMN klassifiziert., GCMN werden weiter in sechs Kategorien nach ihrer anatomischen Lage als Bolero, Rücken, Bade-Rumpf, Brust/Bauch, Körper Extremität und Körper klassifiziert . Unser Patient gehörte zur Bade-Rumpf-Kategorie, da der Nävus im Bereich der Genitalien und des Gesäßes ohne Ausdehnung auf die Schulter-oder Nackenregion vorhanden war.

Die Biopsieuntersuchung unseres Patienten ergab erhöhte Melanozyten in der Epidermis, Dermis und den Hautanhängen, die für CMN charakteristisch sind . GCMN haben im Vergleich zu kleineren Nävi ein signifikant höheres Risiko, sich in maligne Melanome umzuwandeln ., Darüber hinaus sind GCMN-Veränderungen im Bade-Stamm-Muster, wie bei unserem Patienten, mit einem erhöhten Risiko einer malignen Transformation verbunden . Die Analyse von proliferativen Markern wie Mib-1, p16, p21, p27 und p53 kann die Früherkennung von malignen Veränderungen unterstützen .

Eine weitere Komplikation im Zusammenhang mit GCMN ist die neurokutane Melanose (NCM). NCM ist durch abnormale Melanose des Zentralnervensystems gekennzeichnet. NCM tritt häufiger bei Patienten mit GCMN auf, die den Kopf -, Nacken-oder paravertebralen Bereich (Nasen-Rumpf-Nävi) oder GCMN mit mehreren Satelliten-Nävi umfassen ., Die meisten Patienten mit NCM sind bei der Geburt asymptomatisch. NCM kann sich als Hydrozephalus, Lethargie, Krampfanfälle, Hirnnervenparese, Entwicklungsverzögerungen, Kopfschmerzen und neuropsychiatrische Symptome manifestieren . Es wurde festgestellt, dass Patienten mit NCM einen hohen Dopaminspiegel im Urin haben, der als nützlicher prognostischer Marker dienen könnte . Obwohl unser Patient asymptomatisch war, bestand ein NCM-Risiko. Daher erhielten die Eltern unseres Patienten eine Anleitung zur Erkennung von Anzeichen und Symptomen von NCM und wurden gebeten, MRT-Scans von Kopf und Wirbelsäule durchzuführen.,

Das Management von GCMN ist symptomatisch und palliativ. Chirurgische Techniken für GCMN umfassen serielle Resektion, Exzision gefolgt von Hauttransplantaten/Ersatzstoffen und Verwendung von Gewebeexpandern gefolgt von Resektion . Die Entscheidung für eine Operation basiert auf dem Ort/der Größe der Nävi, dem Malignitätsrisiko/der NCM, den psychologischen Implikationen und kosmetischen Bedenken . Nichtexzisionale Techniken für GCMN umfassen Dermabrasion, Laserablation, Kürettage und chemisches Peeling .,

Eine neuartige Operationstechnik, die vielversprechende Ergebnisse bei GCMN zeigt, ist die Exzision des Nävusgewebes in voller Dicke, gefolgt von seiner Inaktivierung durch hohen hydrostatischen Druck (200 MPa für 10 min) und der Wiederbepflanzung an seine ursprüngliche Stelle . Es sind jedoch weitere klinische Studien mit einer größeren Stichprobengröße und längeren Nachbeobachtungszeiträumen erforderlich, um die Erfolgsrate dieser Technik zu bestimmen. Die Verwendung eines NRS-Inhibitors (Trametinib), der auf den MAPK-Weg abzielt, wird zur Behandlung von Patienten mit GCMN vorgeschlagen, die mit einer zugrunde liegenden NRS-Mutation assoziiert sind ., Klinische Studien zur Begründung dieser Behauptung müssen jedoch noch durchgeführt werden. Die Verwendung von Endothelin-1-Rezeptorantagonisten wurde als therapeutischer Ansatz für GCMN vorgeschlagen, basierend auf Beweisen aus präklinischen Studien .

GCMN ist zwar eine seltene Erkrankung, aber mit schweren lebensbedrohlichen Komplikationen wie malignem Melanom und NCM verbunden. Der First-Line-Ansatz für GCMN ist die exzisionsbasierte Chirurgie., Da die molekulare und genetische Basis von GCMN nicht vollständig verstanden wird, kann die Entwicklung von Chemotherapeutika, die auf Kandidatenrezeptoren abzielen, mehrere Jahre dauern.

Ethikerklärung

Die schriftliche Einwilligung wurde von den Eltern des Patienten zur Veröffentlichung eingeholt.

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