Frühreifen Pubertät: Wer Hat Es? Wer sollte behandelt werden?

In dieser Ausgabe von JCEM, Palmert et al. (siehe Seite 415) (1), Adressieren Sie die Frage, ob alle Kinder mit vorzeitiger Pubertät eine Behandlung benötigen, indem Sie langfristige Follow-up-Daten zu 20 Mädchen mit nicht belasteter oder langsam fortschreitender früher Pubertät melden. Diese Gruppe von Mädchen erreichte im Durchschnitt ihr genetisches Höhenpotenzial und normale Erwachsenenhöhen ohne Behandlung. Zehn der 20 Mädchen hatten Beginn der Pubertät nach 5 Jahre alt., Dreizehn der 20 Mädchen hatten ein Knochenalter (BA) von mehr als 2 Jahren über dem chronologischen Alter (CA). Keines der Mädchen hatte GnRH-stimulierte Spitzen-LH-Spiegel über 25 IE / L und alle hatten einen GnRH-stimulierten FSH-Peak, der größer war als der LH-Peak. Unhaltbare vorzeitige Pubertät wurde als keine weitere pubertäre Entwicklung oder Regression der Entwicklung definiert, wie durch einen Fragebogen bestimmt. Die langsam fortschreitende Pubertät wurde auch durch Fragebogen definiert. Diese Studie zeigt einmal mehr, dass nicht alle Mädchen mit vorzeitiger Pubertät eine Behandlung benötigen, und wirft diese Fragen auf: Was ist vorzeitige Pubertät?, Wer hat eine vorzeitige Pubertät? Welche Kinder sollten behandelt werden?

Was ist die vorzeitige Pubertät und wie wird sie behandelt?

Die vorzeitige Pubertät wurde am häufigsten als Beginn der Pubertät vor dem Alter von 8 Jahren bei Mädchen und vor dem Alter von 9 Jahren bei Jungen definiert. Es beinhaltet nicht nur frühe körperliche Veränderungen der Pubertät, sondern auch lineare Wachstumsbeschleunigung und Beschleunigung der Knochenreifung, was zu einer frühen Epiphysenfusion und kurzer Erwachsenenhöhe führt. Die vorzeitige Pubertät kann eine echte oder GnRH-abhängige Pubertät sein oder eine periphere oder GnRH-unabhängige Pubertät., Die von Palmert et al. aufgeworfenen Fragen beziehen sich nur auf Kinder mit möglicher idiopathischer und frühreifer Pubertät. Die meisten Mädchen (95%) mit vorzeitiger Pubertät haben eine idiopathische echte vorzeitige Pubertät. Jungen häufiger (>50%) haben eine identifizierbare Ätiologie für die vorzeitige Pubertät. Die Ursachen der echten frühreifen Pubertät sind Läsionen des Zentralnervensystems, sekundär zur GnRH-unabhängigen frühreifen Pubertät und idiopathische frühreife Pubertät. Die Ursachen der GnRH-unabhängigen Pubertät sind Gonaden -, Nebennieren -, ektopische oder exogene Quellen der Hormonproduktion., Nebennieren Ursachen sind angeborene Nebennierenhyperplasie (CAH) und Tumoren. Gonadenursachen sind das McCune-Albright-Syndrom, die bekannte männliche frühreife Pubertät und Tumore. Ektopische Ursachen sind humane Choriongonadotropin-sekretierende Tumoren. Hypothyreose kann auch GnRH-unabhängige vorzeitige Pubertät verursachen.

Die wahre vorzeitige Pubertät beinhaltet die Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (HPGA). Die Standardbehandlung der frühreifen Pubertät beinhaltet die Unterdrückung dieser Achse mit GnRH-Agonisten (2)., Wenn die vorzeitige Pubertät nicht idiopathisch ist, basiert die Behandlung zuerst auf der Behandlung des zugrunde liegenden Problems und kann dann auch die Behandlung mit GnRH-Agonisten beinhalten. Zum Beispiel können Kinder mit nicht salzverschwendendem CAH mit vorzeitiger Pubertät auftreten. Ein angemessenes Management von CAH wird zuerst eingeleitet, gefolgt von einer weiteren Bewertung des Bedarfs an GnRH-Agonisten-Therapie. Eine detailliertere Diskussion über die nonidiopathische frühreife Pubertät geht über den Rahmen dieses Leitartikels hinaus. Der Rest dieser Diskussion bezieht sich auf idiopathische vorzeitige Pubertät.

Warum sollten wir die vorzeitige Pubertät behandeln?,

Zu wissen, warum wir idiopathische vorzeitige Pubertät behandeln, ist ein wesentlicher Bestandteil des Verständnisses der Fragen, wen wir behandeln sollten. Die einzige langfristige Komplikation der echten idiopathischen frühreifen Pubertät ist eine beeinträchtigte Erwachsenenhöhe. Erwachsene Größe wird mit der Behandlung verbessert (2, 3). Daher beinhaltet ein Teil der Entscheidung, wer behandelt werden soll, die Schätzung der Erwachsenenhöhe basierend auf der aktuellen Größe und dem Knochenalter des Kindes und den Vergleich dieser vorhergesagten Größe mit der mittleren elterlichen Größe (MPH) und mit der normalen Bevölkerung. Die anderen zu behandelnden Gründe sind psychosozial oder verhaltensbezogen., Zum Beispiel kann eine 4-Jährige mit Menses, auch wenn sie eine gute vorhergesagte Größe hat, eine Behandlung verdienen. Oder die 7-Jährige, die in der Schule zurückbleibt, verdient möglicherweise eine Behandlung, damit sie ihren Altersgenossen nicht so weit voraus ist und Emotionen erlebt, die mit hormonellen Veränderungen zusammenhängen, die sie nicht verstehen kann.

Ist der pubertäre Beginn vor dem 8. Lebensjahr bei Mädchen und 9 Jahren bei Jungen eine geeignete Definition für die vorzeitige Pubertät?

Die Altersdefinition der normalen pubertären Entwicklung basiert auf 95% der Bevölkerung oder 2 Standardabweichungen (sd) unter dem Durchschnittsalter des pubertären Beginns bei normalen Mädchen. Daher 2.,5% der normalen Mädchen haben vor dem 8.Lebensjahr eine Pubertät. Wenn die Pubertät bei Mädchen zwischen 6 und 8 Jahren beginnt, ist es wirklich vorzeitige Pubertät oder einfach an den äußeren Grenzen des Normalen? Gibt es einige Mädchen, für die ein früherer Beginn normal ist, und andere, für die es frühreif ist? Herman-Giddens et al. (4) haben kürzlich 17,077 Mädchen untersucht und berichteten, dass der normale Beginn der Pubertät früher als bisher angenommen war. In ihrer Population betrug das mittlere Alter der Brustentwicklung bei afroamerikanischen Mädchen 8,87 ± 1,93 yr (Mittelwert ± sd) und bei weißen Mädchen 9,96 ± 1,82 yr., Wenn die Definition von frühreif 2 sd unter dem Mittelwert liegt, dann, basierend auf diesen Daten, frühreif Pubertät würde definiert als Beginn weniger als 5 yr bei afroamerikanischen Mädchen und Beginn weniger als 6.3 yr bei weißen Mädchen. Diese Studie hatte jedoch keine endokrinen Bewertungen oder Follow-up-Daten, um festzustellen, ob eines der Mädchen mit früherer Entwicklung tatsächlich eine vorzeitige Pubertät hatte.

Was definiert den Beginn der Pubertät?

Auch nachdem wir den Zeitrahmen für den Beginn der vorzeitigen Pubertät definiert haben, müssen wir uns noch fragen, was den Beginn der Pubertät definiert., Die körperlichen Veränderungen der Pubertät stehen unter der Kontrolle des HPGA. Die HPGA-Aktivität nimmt mit Beginn der Pubertät zu, was durch die zunehmende Anzahl und Amplitude spontaner Impulse von Gonadotropinen, luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) sowie erhöhte Spitzenwerte für LH und FSH als Reaktion auf GnRH-Stimulation belegt wird (5). Leider gibt es Überschneidungen bei spontanen und stimulierten Gonadotropinspiegeln zwischen präpubertären Kindern und pubertären Kindern, was die Interpretation von Gonadotropintests manchmal schwierig macht., Die Interpretation der LH – und FSH-Spiegel hängt auch davon ab, welcher Gonadotropin-Assay verwendet wird. Die neueren ICMA-Assays haben viel niedrigere Werte und eine viel größere Empfindlichkeit als die älteren RIAs. Da die Behandlung der echten frühreifen Pubertät die Unterdrückung des HPGA mit GnRH-Agonisten ist, muss die Achse zuerst pubertäre Aktivität haben, um eine Behandlung zu rechtfertigen. Daher ist es wichtig zu definieren, was ein aktives HPGA ausmacht, um zu sagen, dass die wahre Pubertät begonnen hat.,

Einfache vorzeitige Thelarche beinhaltet nur Brustentwicklung, ohne Schamhaarwachstum, ohne beschleunigte Knochenreifung und mit einer normalen Höhe Ergebnis, erfordert keine Behandlung. Einfache vorzeitige Adrenarche beinhaltet nur Schamhaarentwicklung, ohne die anderen Manifestationen der Pubertät, die auch keine Behandlung erfordern. Es wurde vorgeschlagen, dass es ein Kontinuum der Pubertät vor vorzeitiger thelarche durch echte Frühreife Pubertät (6). Pescovitz et al., (6) unterteilt mädchen in 6 gruppen: 1) isoliert brust entwicklung, keine schamhaare, kein wachstum spurt, und keine knochen alter (BA) fortschritt; 2) brust entwicklung und BA voraus, aber keine schamhaare oder wachstum spurt; 3) brust entwicklung und schamhaare, aber keine BA voraus oder wachstum spurt; 4) brust entwicklung, wachstum spurt, und BA voraus, aber keine schamhaare; 5) brust entwicklung und schamhaare und entweder wachstum spurt oder BA voraus; und 6) brust entwicklung und schamhaare und sowohl wachstum spurt und BA voraus. Die Gruppen 1 und 2 hatten FSH-vorherrschende Reaktionen auf GnRH-Tests., Gruppe 6 hatte LH vorherrschende Reaktionen auf GnRH-Tests. Es gab jedoch eine Variabilität der LH-und FSH-Reaktionen auf GnRH-Tests in den Zwischengruppen. Einige Mädchen hatten LH vorherrschende Antworten, und einige hatten FSH vorherrschende Antworten. Palmert et al. (1) beschreiben Sie Mädchen mit langsam fortschreitender oder nicht nachhaltiger Pubertät. Einige ihrer Patienten fallen in die von Pescovitz et al. beschriebenen Zwischengruppen., (6) was das Spektrum der pubertären Veränderungen physisch und biochemisch sowie die Notwendigkeit von Klinikern, bei Entscheidungen über die Behandlung zwischen Patienten zu unterscheiden, weiter veranschaulicht.

Palmert et al. berichten Sie über Mädchen mit früher Brustentwicklung und frühem Schamhaarwachstum. Die meisten Mädchen waren groß für CA, aber kurz für BA, was normalerweise ein kürzeres Ergebnis der Erwachsenenhöhe vorhersagt. Alle Mädchen reagierten jedoch präpubertär auf die GnRH-Stimulation und galten daher nicht als Kandidaten für eine Behandlung mit GnRH-Analoga., Eine präpubertäre Reaktion auf GnRH-Stimulation wurde von Palmerts et al. kriterium der FSH-Spitze größer als LH-Spitze und LH-Spitze kleiner als 25 IE/L (gemessen durch RIA unter Verwendung des 2.IRP-hMG LH-Standards). Die meisten Mädchen in ihrer Studie hatten auch keine nachweisbaren Spitzen der spontanen nächtlichen LH-Sekretion. Palmert et al. bitte beachten Sie, dass dies ein älterer, weniger empfindlicher LH-Assay ist und dass neuere Gonadotropin-Assays dazu beitragen können, die Gonadotropinsekretion bei ähnlichen Mädchen weiter zu definieren. Es ist auch wichtig zu beachten, dass andere möglicherweise unterschiedliche Kriterien verwenden, um die GnRH-Tests zu interpretieren., Dies zeigt ein weiteres Problem bei der Definition des Beginns der Pubertät. Es gibt keine einzige Ebene von LH, FSH oder Estradiol mit 100% Spezifität und 100% Empfindlichkeit für vorzeitige Pubertät. Wir haben zuvor einen Spitzen-LH-Spiegel von mehr als 15 IE/L oder ein Spitzen-LH-zu-Peak-FSH-Verhältnis von mehr als 0,66 als Kriterien für die Definition eines pubertären GnRH-Tests (96% Empfindlichkeit, 100% Spezifität, keine Fehlalarme) gemeldet (5). Palmerts Patient no. 15 hatte ein Spitzen-LH-zu-Peak-FSH-Verhältnis von 0,74, das größer als 0,66 ist. Dieser Patient hatte auch einen Knochenaltersvorsprung von 3,6 Jahren über CA und eine Höhe SDS für CA von -2,0., Sie hatte Beginn der Menstruation bei 8.8 yr. All diese Dinge zusammen hätten ein kompromittiertes Ergebnis der Erwachsenenhöhe bei diesem Mädchen nahegelegt, und sie wäre wahrscheinlich von einigen pädiatrischen Endokrinologen behandelt worden. Ohne Behandlung erreichte sie jedoch auch eine Endhöhe von mehr als ihrem MPH und mit einem 0.2 SDS. Die Autoren bemerken einige Einschränkungen bei der Durchführung eines Fragebogen-Follow-ups. Eine zusätzliche Einschränkung ist die Genauigkeit der gemeldeten Höhen. Wenn diese gemeldete Größe genau ist, zeigt dieses Mädchen, wie unklar die Beurteilung des Behandlungsbedarfs sein kann.

Palmert et al., berichten Sie, dass diese Gruppen von Mädchen im Durchschnitt ein gutes Endergebnis hatten. Allerdings haben nicht alle Mädchen ihre Ziele erreicht. Die Patienten Nr. 11 und Nr. 14 erreichten Erwachsenenhöhen von 10 cm bzw. 12,6 cm unter ihrer MPH bzw. Endhöhe SDS von -1,9. Keines dieser Mädchen hatte Spitzen-LH-Spiegel über 15 IE / L oder Spitzen-LH-zu-Peak-FSH-Verhältnisse über 0,66, so dass nach Palmerts oder unseren Kriterien nicht behandelt worden wäre. Sie hatten einen signifikanten Fortschritt der BA, und sie waren zwei der vier Mädchen, die messbare nächtliche LH-Impulse hatten., Diese beiden Mädchen veranschaulichen erneut die Komplexität der Unterscheidung, wer behandelt werden muss. Ähnliche Mädchen sollten sich regelmäßig einer wiederholten Bewertung unterziehen, Beobachten Sie die Rate des pubertären Fortschreitens, Änderungen der vorhergesagten Größe, und Bestimmung, ob sie das biochemische Kriterium für die Behandlung erfüllen, Dies könnte das Ergebnis ihrer Erwachsenenhöhe verbessern.

Neely et al. (8) untersuchte 49 Mädchen mit klinischen Anzeichen einer echten frühreifen Pubertät und berichtete, dass ein Ausgangswert von mehr als 0 lag.,3 IE/L oder ein GnRH-stimulierter LH-Peak von mehr als 5 IE / L (durch die neuere ICMA unter Verwendung des 2.internationalen Standards der Weltgesundheitsorganisation, Human Hypophyse LH 80/522) kann eine Diagnose der frühreifen Pubertät sein (7, 8). Einige Mädchen mit echter frühreifer Pubertät wurden nach diesen Kriterien immer noch vermisst. Wie von Palmert et al., weitere Studien mit den neueren Assays können unsere Definition der pubertären HPGA-Aktivität verbessern.

Der Östradiolspiegel war für die Diagnose der vorzeitigen Pubertät nicht zuverlässig., Während einige Mädchen die offensichtlich pubertären Östradiolspiegel aufweisen, weisen viele Mädchen einen Östradiolspiegel auf, der unter der Nachweisgrenze der verfügbaren RIAs liegt, wie bei den von Palmert et al. Wir untersuchen die mögliche Nützlichkeit eines ultrasensitiven Estradiol-Assays bei der Bewertung der vorzeitigen Pubertät (9, 10).

Brauchen alle Kinder mit echter idiopathischer vorzeitiger Pubertät eine Behandlung?

Fontoura et al. (11) beschrieb eine langsam fortschreitende Form der frühreifen Pubertät, in der die pubertäre Entwicklung früh begann, aber langsam fortschreitete., Sie beschrieben 15 Mädchen mit klinischen Anzeichen einer vorzeitigen Pubertät vor dem Alter 8 yr,aber mit BA voraus weniger als 2 yr über CA. Die Mädchen wurden nicht behandelt und gepflegt vorhergesagte Höhe über 2 yr Follow-up. Sie verglichen diese Gruppe mit anderen 19 Mädchen mit vorzeitiger Pubertät und BA voraus größer als 2 yr über CA. Die zweite Gruppe hatte zu Beginn niedrigere vorhergesagte Höhen und wurde behandelt. Die unbehandelte Gruppe hatte niedrigere LH-Spitzenwerte als die behandelte Gruppe. Da die zweite Gruppe behandelt wurde, wissen wir nicht, ob sie alle schnell vorangekommen wären., Zehn der 19 hatten Spitzen-LH-Spiegel von weniger als 15 IE/L. Die Schlussfolgerung ist, dass nicht alle Mädchen eine Behandlung benötigen, aber es kann nicht geschlossen werden, dass der Grad des BA-Fortschritts immer unterscheiden kann, welche Fälle der Pubertät behandelt werden sollten. Dreizehn von 20 Patienten beschrieben von Palmert et al. hatte einen Vorsprung von mehr als 2 yr.

Kreiter et al. (12) beschrieb 7 Mädchen mit vorzeitiger Pubertät, bei denen die vorhergesagte Erwachsenenhöhe über 2 Jahre Nachbeobachtungszeit ohne Behandlung beibehalten wurde., Sie behandelten 14 Mädchen mit vorzeitiger Pubertät, die einen Verlust der vorhergesagten Höhe von mindestens 5 cm durch zwei BA-Bestimmungen im Abstand von mindestens 5 Monaten oder eine vorhergesagte Höhe von weniger als 152,5 cm hatten. Sieben Mädchen, die diese Kriterien nicht erfüllten, wurden nicht behandelt. Die Gruppen unterschieden sich nicht in Bezug auf Gonadotropin-Tests, obwohl individuelle Testergebnisse nicht gegeben wurden. Beide Gruppen hatten eine Verbesserung der vorhergesagten Höhe über die beiden Jahre. Zum Vergleich, beachten Sie, dass 2 der Mädchen in der Palmert et al. studie erreichte Endhöhen von weniger als 152,5 cm, ein Kriterium Kreiter et al., hätte früher die Behandlung eingeleitet.

Wer sollte behandelt werden?

Jedes Mädchen mit frühreifen körperlichen Anzeichen der Pubertät, signifikant fortgeschrittenem Alter, verminderter Körpergröße und einer pubertären Reaktion auf Gonadotropin-Tests sollte mit GnRH-Agonisten behandelt werden, um das pubertäre Fortschreiten zu unterdrücken und die Körpergröße von Erwachsenen zu verbessern., Das Problem bleibt, dass jede dieser Variablen (Alter der geeigneten Pubertät, Definition signifikanter BA-Werte, Definition einer verminderten vorhergesagten Größe und Definition einer pubertären Reaktion auf Gonadotropintests) immer noch nicht genau definiert ist und von verschiedenen Forschern unterschiedlich angegangen wird. Es gibt viele Mädchen mit einer eindeutigen Bewertung, die eine Behandlung verdienen. Es sind die Mädchen mit einer fragwürdigen Bewertung einer oder mehrerer der oben genannten Variablen, die vom Kliniker genauestens beachtet und gewusst werden müssen, dass eine Behandlung nicht immer notwendig ist., Noch hat niemand absolute Kriterien definiert, um festzustellen, wer von der Behandlung profitieren wird. Follow-up ist bei allen Mädchen äußerst wichtig, da mit der Zeit klar werden kann, wer behandelt werden muss. Eine Schätzung der Erwachsenenhöhe scheint der wichtigste Prädiktor zu sein, wie Fontoura et al. (11) und Kreiter et al. (12). Die Mädchen in der Palmert et al. studie wurden durch Gonadotropin-Tests allein ausgewählt. Alle Mädchen, die nicht behandelt werden, benötigen eine Nachuntersuchung, um das Fortschreiten der Pubertät, die vorhergesagte Größe, den pubertären Gonadotropinspiegel und den möglichen Nutzen der Behandlung zu bewerten., Mädchen mit einer echten frühreifen Pubertät werden während der Pubertät weiterhin schnell Fortschritte machen, so dass wiederholte körperliche Untersuchungen den Verdacht auf eine wiederholte Gonadotropintestung und eine mögliche Behandlung erhöhen. Mädchen,die keine Behandlung benötigen, werden langsam Fortschritte machen oder nicht nachhaltig sein, wie im Bericht dieser Monate von Palmert et al., Da es wichtig ist, Mädchen mit einer eindeutigen Bewertung zu behandeln, wird es schwierig sein, zu diesem Zeitpunkt absolute Behandlungskriterien zu erhalten, da es keinen echten Vergleich von unbehandelten Mädchen mit fortgeschrittenem Knochenalter oder verminderter Körpergröße gibt. Es sollten jedoch weitere Studien durchgeführt werden, um zu unterscheiden, welche Kriterien zu verwenden sind. Palmert et al. bericht Follow-up bei Mädchen, die endgültige Höhe erreicht haben. Eine längere Nachverfolgung, einschließlich der endgültigen Höheninformationen in den anderen unbehandelten Serien (11, 12), kann ebenfalls zur Definition von Behandlungskriterien beitragen.

Was können wir daraus schließen?,

Unsere Definition der vorzeitigen Pubertät wird noch geklärt, sowohl aus der Perspektive des Alters der körperlichen Veränderungen als auch aus der Interpretation der Gonadotropinspiegel. Darüber hinaus benötigen nicht alle Kinder mit scheinbar wahrer frühreifer Pubertät einen medizinischen Eingriff. Palmert et al. haben eine Gruppe von Mädchen beschrieben, die die entsprechenden körperlichen Eigenschaften der vorzeitigen Pubertät aufweisen, einige mit fortgeschrittener Knochenreifung und einige ohne, aber keine mit biochemischen Beweisen für puberäre HPGA-Aktivität, von denen die meisten eindeutig keine Behandlung benötigten., Darüber hinaus haben andere BA Advance criteria (11) oder predicted height prognosis (12) verwendet, um zu bestimmen, wer behandelt werden soll, selbst wenn Mädchen einer biochemischen Definition der frühreifen Pubertät entsprechen, und haben in ähnlicher Weise gezeigt, dass nicht alle Mädchen einer Behandlung bedürfen.

Keines der unbehandelten Mädchen beschrieben Fontoura (11), Kreiter (12), oder Palmert et al. (1) hatte eine schnelle Progression ihrer Pubertät., In Fällen einer möglichen vorzeitigen Pubertät, die zweideutig sind (CA zwischen 5-8 Jahren, BA nicht so weit fortgeschritten, prognostizierte Größe noch in der Nähe von MPH und/oder GnRH-Tests unklar), ist es wichtig, eine angemessene Nachsorge zu erhalten, einschließlich sorgfältiger Untersuchung der Progressionsrate von körperlichen Veränderungen, linearem Wachstum, Knochenreifung, Schätzungen der Erwachsenenhöhe und stimulierten Gonadotropinspiegeln, um festzustellen, welche Mädchen behandelt werden müssen., Weitere Studien mit den neueren empfindlicheren Gonadotropin-Assays und möglicherweise Studien mit empfindlicheren Östradiol-Assays sind erforderlich, um festzustellen, ob wir die Pubertät genauer definieren und bestimmen können, welche Kinder von der Behandlung profitieren werden.