Frontiers in Immunology (Deutsch)

Die Assoziation von Autoimmunerkrankungen mit HLA ist seit vielen Jahrzehnten bekannt. Bisher wurden die zugrunde liegenden Mechanismen jedoch nicht vollständig verstanden.

Die kürzlich eingeführten genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) haben gezeigt, dass mehrere Gene, die in gemeinsamen Bahnen konvergieren, zur genetischen Anfälligkeit bei solchen Störungen beitragen., Dennoch sind die HLA-Gene für die meisten Autoimmun – /autoinflammatorischen Erkrankungen bei weitem die stärksten Risikofaktoren. Die Grundlage einiger Assoziationen wurde nun aufgeklärt, insbesondere in Fällen, in denen exogene Faktoren eine Rolle spielen.

Erkrankungen mit Anti-Selbstreaktivität, die durch bekannte exogene Faktoren ausgelöst werden

Zöliakie (CD) ist eine komplexe Erkrankung des Dünndarms mit einer starken genetischen Komponente, die durch eine unangemessene Immunantwort auf aufgenommenes Weizengluten verursacht wird., Glutenpeptide werden durch das Enzym Transglutaminase modifiziert und in die Rille spezifischer DQ2-Moleküle geladen. Dieses Ereignis löst eine TCR-vermittelte Zytokinkaskade aus, die die Pathologie verursacht. In 95% der Fälle ist das“ schuldige “ Molekül das DQ2, während in den restlichen 5% die von Gluten abgeleiteten Peptide von den DQ8-Molekülen dargestellt werden (1-3).

Die Überempfindlichkeit gegen Beryllium induziert die chronische Berylliumerkrankung (CBD), eine weitere Erkrankung, bei der die Assoziation mit einer spezifischen polymorphen Aminosäure, Glu69, in der HLA-DP-Betakette gut etabliert ist., Das Vorhandensein von Glu69 zusammen mit einer negativ geladenen Aminosäure bei P4 des Peptids und zwei anderen negativ geladenen Aminosäuren in der Nut ermöglicht die Bindung von Beryllium an die HLA-DP-Moleküle. Dies löst eine beryllium-spezifische polyklonale T-Zell-Reaktion aus, die zu Entzündungen und Gewebeschäden führt (4-6).

Arzneimittelüberempfindlichkeit kann sich bei genetisch prädisponierten Probanden manifestieren. Ein Beispiel ist das antiretrovirale Medikament Abacavir; Dieses Molekül kann bei Personen, die positiv für das HLA-B*5701-Klasse-I-Molekül sind, eine Überempfindlichkeitsreaktion auslösen., Der Mechanismus wurde offenbart und zeigt, dass Abacavir sich in der F-Tasche der HLA-B*5701-Nut absetzt und somit die Bindung des sperrigen Tryptophans, des bevorzugten C-terminalen Ankers für HLA-B*5701, behindert, der somit entweder durch Ile oder Leu ersetzt wird. Dies verändert das Peptidrepertoire um 25% und löst eine starke, HLA-eingeschränkte und anti-selbstpolyclonale CD8+ T-Zellantwort aus. Der Mechanismus ist hochspezifisch und tritt in HLA-B*5701 auf, jedoch nicht in Trägern von HLA-B*5702-oder HLA-B*5703-Allelen, die sich von B*5701 unterscheiden, für drei oder zwei Aminosäuren an den Positionen 114, 116 bzw., Diese drei Stellungen sind gezeigt worden, um relevant zu sein für die Besonderheit der F-Tasche sowie für das engagement von tapasin, ein chaperon bindet die HLA-Klasse-I-Moleküle im ER (7, 8).

Erkrankungen Mit einer durch undefinierte endogene Faktoren ausgelösten Anti-Selbstreaktivität

Bei anderen HLA-Klasse-II-assoziierten Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis (RA) oder Typ-1-Diabetes (T1D) sind die auslösenden Antigene unbekannt, aber es gibt keinen Grund zu der Annahme, dass die Mechanismen unterschiedlich sind., In der Tat kann fast die gesamte Assoziation von HLA mit RA vier HLA-DR-Aminosäurepositionen (Aminosäuren 11, 13, 71 und 74 in der Betakette) in der Nut der HLA-DR-Moleküle zugeschrieben werden, die auf die Antigen-Präsentation als Krankheitsauslöser hinweisen (9).

Im Falle von T1D ist das Vorhandensein von Asp57 in der HLA-DQ-Betakette stark schützend, was darauf hindeutet, dass es die Bindung von diabetogenen Selbstpeptiden behindert(10, 11). Eine verfeinerte vierstellige Analyse hat ergeben, dass Position 57 im HLA-DQß1 allein 15,2% der gesamten phänotypischen Varianz in T1D erklären kann und auf 26 ansteigt.,9% mit dem Beitrag von HLA-DRß1 Positionen 13 und 71. Die drei Positionen erklärten zusammen 90% der phänotypischen Varianz im HLA-DRB1–HLA-DQA1–HLA-DQB1-Locus. Diese Beobachtungen implizieren neben der Tasche P9 die Tasche P4 der Antigen-bindenden Nut bei der Darstellung diabetogener Peptide (11). Die GWAS-Analyse hat gezeigt, dass andere Gene an der Auslösung der Krankheit beteiligt sind, aber sie sind bei weitem weniger relevant als HLA. Obwohl einige Antigene wie Preproinsulin als Targets der T-Zellen gefunden wurden, betrifft dies nur einen Teil der Patienten (12).,

Der T-Zell-Standpunkt

Eine offene Frage ist die Art der TCRs, die die pathogenen T-Zell-Reaktionen verursachen. Im Falle von CD ahmt die T-Zell-Reaktion eine Anti-Selbsterkennung nach und im Falle von CBD ruft die Subversion des HLA-DP-Peptidoms eine robuste T-Zell-Reaktion hervor. In den anderen Fällen sind die Rolle der T-Zellen und die Art der TCRs jedoch noch lange nicht definiert. Es ist allgemein angenommen, dass die Effektor-T-Zellklone der thymus-negativen Selektion entkommen müssen., Daher werden sie wahrscheinlich niedrigaffine TCRs exprimieren, die durch kreuzreaktive, vermutlich häufige Krankheitserreger und/oder durch eine Entzündungskaskade „aufgeweckt“ werden müssen (13). Obwohl die Existenz von T-regulatorischen Zellen inzwischen gut etabliert ist, ist es immer noch schwer zu glauben, dass die Kontrolle der Autoreaktivität vollständig von solchen Zellen abhängt (14, 15). Eine alternative Erklärung ist, dass neuartige „Selbst“ – Antigene durch Mechanismen wie die oben diskutierten oder durch posttranskriptionelle Modifikationen gebildet werden.,

HLA-Klasse I-vermittelte Krankheiten

Es ist interessant festzustellen, dass die Assoziation einiger Krankheiten mit HLA-Klasse I als Ausnahme von der Regel angesehen wurde und für jede Krankheit spezifische Mechanismen postuliert wurden. Mehrere Beobachtungen deuten jedoch auf eine einheitlichere Sichtweise hin.

Interessanterweise spielt auch die Position 116 in der F-Tasche der HLA-Klasse I, die an der Überempfindlichkeit gegen Abacavir beteiligt war, eine zentrale Rolle bei der Assoziation von HLA-B*27 mit ankylosierender Spondylitis (AS)., In diesem Fall besitzen die mit AS assoziierten HLA-B*27-Subtypen einen Asp an Position 116, der in den nicht krankheitsbedingt prädisponierenden Allelen durch eine andere Aminosäure ersetzt wird (Tyr in B*2706 und His in B*2709). HLA-B * 2707, dessen Assoziation mit AS weniger robust erscheint, hat auch einen Tyr an Position 116, der jedoch mit einer anderen Konstellation polymorpher Rückstände einhergeht (16-18). Tatsächlich ist die FSE dieser HLA-Moleküle für die Peptidakkommodation relevant und beeinflusst die Flexibilität des gesamten Moleküls und die vom TCR gesehene Oberfläche (19).,

Es ist verlockend zu spekulieren, dass, wie im Fall von Abacavir oder Beryllium, kleine Moleküle in die Tasche eindringen und das Peptidrepertoire dramatisch von „Selbst“ zu „Nicht-Selbst“ verändern könnten.“Dies würde die Anstrengung, spezifische pathogene Peptide herauszufiltern, sinnlos machen.

Die entscheidende Rolle der Antigenpräsentation beim Ausbruch der Krankheit wird auch durch die Beobachtung angezeigt, dass mindestens drei HLA-Klasse-I-assoziierte Krankheiten, AS, Behçet und Psoriasis (Ps), assoziiert mit HLA-B*27, HLA-B*51 und HLA-C*06, eine Assoziation mit ERAP1 teilen., Dies ist eine Aminopeptidase des ER, die das Peptidrepertoire der HLA-Klasse-I-Moleküle prägt. Interessanterweise tritt die Assoziation nur bei Patienten auf, die das anfällige HLA-Klasse-I-Allel besitzen und eine epistatische Wechselwirkung zwischen den beiden Genen zeigen (20, 21).

Noch faszinierender ist die Beobachtung, dass HLA-B*27, HLA-B*51 und HLA-C*06 zusammen mit HLA-B*5701 die stärksten schützenden Allele gegen HIV-Infektion sind (22, 23)., Es wurde beobachtet, dass einige der immundominanten Peptide, die von diesen Allelen präsentiert werden, aufgrund struktureller und funktioneller Einschränkungen weniger anfällig für Mutationen sind. Als Beispiel zeigen HLA-B27-positive Individuen eine Reaktivität gegen das immundominante Epitop (KK10-Epitop) des HIV-p24/Gag. Virale Flucht bedeutet in diesem Fall den Verlust des P2-Ankers. Diese Mutation ist jedoch für das Virus strukturell nicht akzeptabel, es sei denn, es tritt eine zweite Mutation innerhalb desselben Epitops auf, ein äußerst unwahrscheinliches Ereignis (24)., Es ist auch möglich, dass eine breitere Polyfunktionalität und eine höhere funktionelle Avidität der virusspezifischen zytotoxischen CD8-T-Zellen, die auf diese Allele beschränkt sind, eine breite und effektive Reaktion ermöglichen, die schließlich gegen „Selbst“ – Antigene umgeleitet wird. In der Tat erstreckt sich der Schutz zumindest im Fall von HLA-B*27 auch auf das Hepatitis-C-Virus (25).

Eine weitere Erkrankung, die stark mit HLA-Klasse I assoziiert ist, ist die Birdshot-Chorioretinopathie, eine seltene Form der hinteren Uveitis, bei der 85-97, 5% der Patienten HLA-A*29 positiv sind., Die Krankheit zeigt eine Assoziation mit ERAP2, einer anderen ER-Aminopeptidase, die an der Peptidtherapie beteiligt ist (26). ERAP2 assoziiert auch AS sowohl bei HLA-B*27-positiven als auch-negativen Patienten (27) und bei Ps (28), was die Vorstellung verstärkt, dass die Gestaltung des Peptidrepertoires entscheidend ist, damit diese Krankheiten auch in Abwesenheit des „legitimen“ HLA-Moleküls auftreten.

Ein evolutionärer Blick

Es ist auch möglich, wenn auch schwer nachzuweisen, dass diese „speziellen“ Allele der HLA-Klasse I im Laufe der Evolution durch verheerende Epidemien ausgewählt wurden., In diesem Zusammenhang ist es interessant, die ungleichmäßige Verteilung einiger dieser Allele und der damit verbundenen Krankheiten festzustellen. Zum Beispiel variiert die HLA-B*51-Frequenz entlang eines Pfades, der an die Seidenstraße erinnert (29, 30), oder die positive Korrelation zwischen der Entfernung vom Äquator und der Prävalenz von Ps (31) sowie die Verteilung von HLA-B*27 entlang eines Nord-Süd-Gefälles (32, 33)., Interessanterweise korreliert dies auch mit der Assoziationsstärke, die eine vernachlässigte, aber relevante Frage aufwirft: Wie viel teilen sich die HLA-assoziierten Krankheiten mit denselben Störungen, denen die relevanten HLA-Allele fehlen? Familienstudien zur Vererbung dieser nicht-kanonischen Formen der Krankheit könnten hilfreich sein, aber die Genetik dieser Kohorten wird durch die geringe Anzahl von Probanden und die Heterogenität der Krankheiten behindert.,

Neue Ideen aus neueren Erkenntnissen

Daher schlagen wir hier vor, dass die Assoziation zwischen HLA-Klasse I und HLA-Klasse II mit Krankheiten auf ähnlichen Mechanismen beruht und als Unikum angesehen werden kann. Bei einigen Krankheiten wie Glutenunverträglichkeit hat ein spezifisches Antigen die Kraft, eine robuste T-Zell-Reaktion zu aktivieren, bei einigen anderen wie CBD oder Abacavir-Überempfindlichkeit können kleine Moleküle das Peptidrepertoire dramatisch stören, wodurch „schlafende“ T-Zell-Klone sensibilisiert und eine entzündliche Kaskade ausgelöst wird (Tabelle 1).,

Letzteres Modell gilt auch für andere Krankheiten, z. B. wenn einige Rückstände in der F-Tasche den Unterschied ausmachen und für die viele Anstrengungen bisher keine endgültige Erklärung geliefert haben., Dieses Modell könnte möglicherweise auch für die Gewebespezifität verantwortlich sein, die bei einigen Krankheiten beobachtet wurde, wenn man spekuliert, dass die auslösenden Moleküle, die so klein wie ein Metallion sein könnten, in einigen Geweben häufiger vorkommen, wie im Fall von CBD beobachtet. Bemerkenswert ist, dass es einige HLA-Allele gibt, die für verschiedene Krankheiten anfällig sind, wie im Fall von DQB1*0201, bei dem festgestellt wurde, dass sie mit bis zu acht verschiedenen Krankheiten mit unterschiedlichen Zielgeweben assoziiert sind (37). In diesem Zusammenhang kann es Fälle geben, in denen unvorhersehbare, neu erzeugte Epitope gewebespezifisch exprimiert werden können., Es wurde gezeigt, dass das Proteasom, das die Fabrik für HLA-Klasse-I-Epitope ist, Peptide erzeugen kann, die aus zwei verschiedenen Fragmenten desselben Proteins zusammengespleißt werden und dass dieser Pool ein Viertel des gesamten Immunopeptidoms ausmacht. Dieses Ereignis kann gewebespezifisch geschehen und neuartige Epitope erzeugen. Dieser einzigartige Satz von Antigenen sind daher ausgezeichnete Kandidaten als Auslöser für Autoimmunität (38).

RNA-Modifikationen wie die RNA-Bearbeitung können neue Epitope ergeben, indem post-transkriptionelle Modifikationen der RNA-Sequenz induziert werden (39)., Es hat sich auch gezeigt, dass selbst kurze RNAs, d. h. zirkuläre RNAs, von denen angenommen wurde, dass sie eine regulatorische Rolle spielen, tatsächlich übersetzt werden und zur Quelle neuer Epitope werden können (40). Darüber hinaus werden fehlerhafte ribosomale Produkte (DRiPs) kontinuierlich unter Stressbedingungen hergestellt und es wurde gezeigt, dass sie verarbeitet und präsentiert werden (41).

All diese Mechanismen können unter bestimmten Bedingungen und auf gewebespezifische Weise veränderte Zellen erzeugen, die eine T-Zell-Reaktion auslösen können., In diesem Zusammenhang zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie, dass in T1D die aus einer Leserahmen-verschobenen Sequenz in Insulin-mRNA übersetzten Tropfen neue Epitope erzeugen können, die die anfälligen HLA-DQ8-Moleküle binden können (42). Diese Epitope werden vom Immunsystem ignoriert, weil sie unter bestimmten Bedingungen produziert werden und daher eine spezifische T-Zell-Reaktion induzieren können. Es wurde am interessantesten gezeigt, dass dasselbe Epitop die HLA-A2-Klasse-I-Moleküle kontextuell bindet und daher eine zytotoxische T-Zell-Reaktion gegen die insulinproduzierenden Pankreas-Beta-Zellen bei den HLA-A2-positiven Individuen auslöst (42)., Zur Unterstützung dieser Beobachtungen haben GWAS unabhängige Assoziationen mehrerer Autoimmunerkrankungen sowohl mit Regionen der HLA-Klasse I als auch der HLA-Klasse II gezeigt.

Bemerkenswerterweise wurden jetzt neue Ergebnisse veröffentlicht, die zeigen, dass CD4-und CD8-T-Zellen von Patienten mit Parkinson-Krankheit α-Synuclein-Peptide erkennen, die sowohl von HLA-Klasse-II-als auch von Klasse-I-Molekülen angezeigt werden. Ähnlich wie bei anderen Autoimmunerkrankungen reagiert nur ein Bruchteil der Parkinson-Patienten auf dieselben Peptide und lässt Raum für noch unbekannte Antigene., Bemerkenswert ist, dass die präsentierenden Allele der HLA-Klasse II zuvor als schwach mit der Krankheit assoziiert beschrieben worden waren (43). Dies deutet darauf hin, dass sich Autoimmunmechanismen auch ohne eine robuste HLA-Assoziation auf viele verschiedene Krankheiten erstrecken können.

Um die Immunpathogenese von Autoimmunerkrankungen zu entwirren, müssen wir uns wahrscheinlich mit Stoffwechselwegen befassen, die das Epitopenspektrum erweitern können, anstatt Umbrüche in der Homöostase der Immunantworten hervorzurufen., Neu erzeugte Epitope, die schließlich von gestressten Zellen produziert werden, oder die Subversion des Peptidoms durch kleine Moleküle können eine immerwährende Anti-Selbst-T-Zell-Reaktion auslösen.

Autorenbeiträge

MF diskutierte den Meinungsansatz, wählte die Bibliographie aus und entwarf das Manuskript. FP und VT haben das Manuskript kritisch überprüft und bearbeitet. Er durchsuchte die Literatur und schrieb das Manuskript. Alle Autoren lasen und genehmigten das endgültige Manuskript.,

Interessenkonflikterklärung

Die Autoren erklären, dass die Untersuchung ohne kommerzielle oder finanzielle Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Danksagungen

Die Autoren danken der Ceschina Foundation und Sapienza (Progetti di Ateneo) für die finanzielle Unterstützung.