Frontiers in Bioengineeringund Biotechnologie

mesenchymale Stromalzellen

Seit von Friedenstein beschrieben (Friedenstein et al., 1966) standen mesenchymale Stamm – / Stromazellen (MSCs) im Mittelpunkt der Forschungsbemühungen zur Ausschöpfung ihres therapeutischen Potenzials. Aufgrund ihrer immunausweichenden Natur setzen MSCs immunmodulatorische Faktoren frei, die es ihnen ermöglichen, Abstoßungsmechanismen für genügend Zeit zu entkommen, um ihre therapeutische Wirkung auszuüben (Ankrum et al.,, 2014). MSCs exprimieren auch eine Vielzahl von Zytokin-und Chemokinrezeptoren wie CXCR4, CXCR7 und CCR7, wodurch die Migration zu Verletzungs-und Entzündungsstellen ermöglicht wird (Sasaki et al., 2008; Liu et al., 2012).

Als Paradigma für die Geweberegeneration wurden MSCs für viele orthopädische Erkrankungen, einschließlich Arthrose (OA), eingesetzt. Die erste erfolgreiche Behandlung verwendete ein Caprine-Modell von OA, das eine vordere Kreuzbandtransektion in Kombination mit einer totalen medialen Meniskektomie beinhaltete (Murphy et al., 2003)., Direkte intraartikuläre (IA) Abgabe von autologem Knochenmark (BM)-MSCs, 6 Wochen nach der Verletzung, führte zu Meniskusreparatur und Chondro-Schutz. Das grün fluoreszierende Protein (GFP)-transduzierte Zellen waren in der Synovialkapsel, im Fettpolster und im neu gebildeten Meniskus nachweisbar, jedoch nicht im Gelenkknorpel. Diese Arbeit führte zu der Hypothese, dass MSCs über alternative Mechanismen zum Zellersatz wirken, dh trophische Mechanismen zur Förderung der Geweberegeneration durch Modulation der Wirtsumgebung und/oder Stimulation endogener Vorläufer (Jeong et al., 2013)., Die Studie wurde anschließend in anderen präklinischen Modellen von OA validiert (Barry und Murphy, 2013). Im Allgemeinen überträgt sich dieses Phänomen auf andere Krankheitsszenarien,wie umfassend von Prockop et al. (Prockop, 2009). In jüngerer Zeit haben Phase-I-Studien gezeigt, dass MSCs auch einen klinischen Nutzen bei der Modulation von OA haben (Jo et al., 2014; Pers et al., 2016); Eine Reihe unveröffentlichter Phase-2-Studien zur Bewertung adipose-abgeleiteter MSCs in OA, einschließlich ADIPOA2 (http://adipoa2.eu/).,

MSCs verschwinden nach der Verabreichung schnell aus dem Zielgewebe, können jedoch weiterhin chondroprotektive und immunmodulatorische Wirkungen entfalten (ter Huurne et al., 2012). Da ihre therapeutische Wirksamkeit unabhängig von ihrer Transplantation zu sein scheint, wird sie heute hauptsächlich als parakrinvermittelt angesehen. Das zunehmend akzeptierte Modell ist, dass MSCs in vivo als Perizyten schlummern (Crisan et al., 2008). Diese beteiligen sich an der Entwicklung von Geweben, einschließlich Synovium, und sind an der Gewebereparatur während des Erwachsenenlebens beteiligt (Roelofs et al., 2017)., Sobald sie als Reaktion auf Signale aktiviert wurden, die mit der verletzten Umgebung in Verbindung stehen, z. B. entzündungsfördernde Zytokine, ein Phänomen, das allgemein als „Lizenzierung“ bezeichnet wird, sezernieren sie Faktoren, einschließlich Chemokine und Zytokine, um eine regenerative Umgebung zu schaffen. Abhängig von der Umgebung der spezifischen Krankheit können antiapoptotische und antifibrotische Faktoren das Ausmaß der Schädigung begrenzen, um die Gewebeheilung zu verbessern (Ryan et al., 2017). Gewebe-intrinsische Vorläufer werden aufgefordert, sich zu vermehren und zu differenzieren, während Chemoattraktanten endogene Vorläufer an der Verletzungsstelle rekrutieren., Gleichzeitig sind aktivierte MSCs in der Lage, die Immunantwort lokal zu modulieren, indem sie selektiv die Proliferation von Immunzellen hemmen (Aggarwal und Pittenger, 2005) (Abbildung 1). Dieses Papier wird die Evidenz für diese therapeutischen Wirkungen in Modellen überprüfen, die für OA relevant sind, entweder in vivo oder in vitro (zusammengefasst in Tabelle 1). Es wird in Zukunft entscheidend sein, diese Ergebnisse mit frisch isolierten Stromazellen zu validieren.

Die MSC Secretome

MSCs zeigen ein reichhaltiges sekretorisches Profil an, das durch die Exposition gegenüber Entzündungssignalen verbessert wird. Ein Proteomik-Ansatz identifizierte 118 Proteine, die differentiell exprimiert wurden durch humane von Fett abgeleitete Stammzellen (ASCs) auf Tumornekrosefaktor (TNF)-α-Stimulation (Lee et al., 2010)., Dazu gehörten viele Zytokine und Chemokine , Proteasen und Proteasehemmer , extrazelluläre Matrix (ECM) – Moleküle und Faktoren, die an der Immunregulation und Zellsignalisierung beteiligt sind.

Apoptose

Die Chondrozytenapoptose ist seit vielen Jahren mit degenerativer OA assoziiert (Aigner et al., 2004; Del Carlo und Loeser, 2008)., Obwohl es keine Berichte über direkte antiapoptotische Wirkungen von MSCs im Zusammenhang mit OA gibt, deuten indirekte Beweise darauf hin, dass Exosomen, die aus menschlichen MSCs gewonnen wurden und aus sezernierten Faktoren bestanden, die IL-1β-induzierte Apoptose von ex vivo-kultivierten OA-Chondrozyten inhibierten (Liu et al., 2018a). Zusätzlich förderten MSC-abgeleitete Exosomen die Chondrozytenproliferation in einem Rattenmodell von OA, indem sie miR-206 mit lncRNA-KLF3-AS1 blockierten (Liu et al., 2018b)., Obwohl lösliche Faktoren in Modellen von OA nicht gezeigt wurden, reagierten MSCs auf zwei verschiedene apoptotische Zelllinien in vitro durch erhöhte Expression und Sekretion des antiapoptotischen Hormons Stanniocalcin (STC)-1 (Block et al., 2009). Zukünftige Arbeiten, die sich mit gelenkassoziierten MSC-antiapoptotischen Wirkungen befassen, werden wahrscheinlich direkte Mediatoren des Prozesses identifizieren.

Fibrose

Maumus et al. kokultivierte autologe ASCs mit Chondrozyten, die von OA-Patienten in einem Transwell-System stammen (Maumus et al., 2013)., Die Autoren beobachteten eine deutliche Abnahme der Expressionswerte der hypertrophen und fibrotischen Marker MMP-13, alkalische Phosphatase, Runx2, Kollagene Typ I, III, VI und Vimentin sowie einen 40% igen Anstieg der TGF-β1-Sekretion. Durch die Verwendung eines neutralisierenden Antikörpers wurde HGF als Hauptmediator der antifibrotischen Wirkung identifiziert. Diese Daten sind von besonderer Relevanz, da die HGF-Konzentration in der Synovialflüssigkeit eine direkte Korrelation mit der Schwere der OA aufweist (Dankbar et al., 2007). MSCs hemmen auch die Fibrose in vivo durch bFGF (Suga et al. 2009) und adrenomedullin (Li et al., 2009)., Darüber hinaus schlugen eine Reihe von Studien vor, dass in vivo verabreichte MSCs TSG-6 sezernierten und indirekt Fibrose verhinderten, indem sie die frühe Entzündungsreaktion auf verschiedene andere Krankheiten als OA, einschließlich Myokardinfarkt, unterdrückten (Lee et al., 2009), peritonitis (Choi et al., 2011), Entzündung der Hornhaut (Oh et al., 2010), und die Hornhaut allograft rejection (Oh et al., 2012).

Gewebestoffwechsel

MMPs bauen neben anderen Aktivitäten ECM ab und werden durch spezifische Inhibitoren, sogenannte TIMPs, reguliert., In OA ist das Gleichgewicht zwischen anabolen und katabolen Faktoren zugunsten der letzteren gestört (Lohmander et al., 1993). MMP-2, -9 und -13 wurden in humanem OA-Knorpel im Vergleich zu gesundem Gewebe in höheren Konzentrationen nachgewiesen (Jackson et al., 2014). Darüber hinaus korrelierte ein verminderter MMP-13 mit einer verbesserten osteochondralen Reparatur bei Ratten, die mit Doxycyclin behandelt wurden (Lee H. et al., 2013) und MSCs sezernieren konstitutiv hohe Konzentrationen von TIMP-2 und -1, die MMP-2 bzw., Unter pathologischem Stress (IL-1β, TNF-α, Hypoxie) wird die TIMP-1-Sekretion hochreguliert, um einer erhöhten katabolen Aktivität entgegenzuwirken (Lozito und Tuan, 2011). Darüber hinaus ist die MMP-Hemmung nicht spezifisch; TIMP-1 kann die meisten MMPs hemmen (Visse und Nagase, 2003), was MSCs zu einem noch vielseitigeren Werkzeug zur Wiederherstellung des metabolischen Gleichgewichts degenerierender Knorpel macht.

Chondrogenese

Matrizelluläre Proteine, sezernierte Matrixproteine mit regulatorischer Rolle, binden an ECM und wirken als Rezeptoren für Zelloberflächenmoleküle, Wachstumsfaktoren und MMPs (Bornstein et al., 2000)., Thrombospondin (TSP2) zum Beispiel ist ein bekannter Regulator der Knorpel-und Knochendifferenzierung und wird von MSCs ausgeschieden, um die Proliferation über autokrine Mechanismen zu induzieren (Hankenson und Bornstein, 2002). TSP2, sezerniert von humanem Nabelschnurblut (UCB) – MSCs, behandelt mit Synovialflüssigkeit von OA-Patienten, induzierte Differenzierung von Chondroprogenitorzellen. Es förderte die Knorpelregeneration in einem Kaninchen-Osteochondraldefektmodell voller Dicke (Jeong et al., 2013)., Es wurde festgestellt, dass TSP2 eine autokrine Wirkung auf menschliche UCB-MSCs, BM-MSCs und ASCs hat, die die Knorpeldifferenzierung fördert und Hypertrophie verhindert (Jeong et al., 2015). Obwohl die Daten begrenzt sind, gibt es Hinweise darauf, dass TSP2 einer der wichtigsten parakrinen Akteure bei der MSC-vermittelten Knorpelregeneration ist.

Immunsuppression

Die Rolle der Entzündung bei der Etablierung und Aufrechterhaltung von OA ist heute weithin akzeptiert (Ayral et al., 2005) mit Synovialmembranentzündung ein Markenzeichen der OA-Pathologie (Goldring, 1999; Pelletier et al., 2001)., Histologische Studien zeigen, dass OA-Patienten unterschiedliche Grade von Synovitis haben, mit höheren Konzentrationen von proinflammatorischen Zytokinen und Infiltration von Immunzellen, überwiegend Makrophagen (Benito et al., 2005). Biologische Entzündungsmarker korrelieren positiv mit Knieschmerzen (Baker et al., 2010; Scanzello et al., 2011) und klinisches Fortschreiten der Krankheit (Krasnokutsky et al., 2011; Roemer et al., 2011)., Lizenzierte MSCs sezernieren eine Reihe von entzündungshemmenden Zytokinen, die helfen können, ein Gleichgewicht im entzündeten Synovium wiederherzustellen: MSC-konditioniertes Medium (CM) verringerte Produktion von Entzündungsmediatoren in OA-Gelenkexplantaten (van Buul et al., 2012).

Di Nicola et al. zunächst wurde das Potenzial für eine allogene MSC-Abstoßung in einer gemischten Lymphozytenreaktion (MLR) bewertet. Anstatt eine Immunantwort hervorzurufen, unterdrückten die Zellen die Proliferation von T-Zellen (Di Nicola et al., 2002; Krampera et al., 2003)., Die Relevanz von MSC-sezernierten Faktoren für die Immunmodulation zeigte sich in der Fähigkeit ihres Überstands, Immunzellen von verletzten Organen abzulenken (Parekkadan et al., 2007). Derzeit werden MSCs in zahlreichen klinischen Studien für viele entzündliche Erkrankungen evaluiert (Trounson und McDonald, 2015).

Einer der Haupteffektoren der MSC-vermittelten Immunsuppression ist Prostaglandin-E2 (PGE2). PGE2 wird konstitutiv durch MSCs abgesondert und seine Produktion wird durch Stimulation durch Interferon (IFN)-γ, TNF-α (English et al., 2007) oder IL-1β (Chen et al., 2010)., PGE2 wirkt sich negativ auf die Proliferation von T-aus (Martinet et al., 2009) und natürliche Killerzellen (NK) (Sotiropoulou et al., 2006), verursacht eine Zunahme des Pools regulatorischer T-Zellen (Treg), stimuliert Makrophagen zur Produktion von IL-10 und verhindert, dass sich Monozyten in dendritische Zellen (DCs) differenzieren (Aggarwal und Pittenger, 2005). In OA vermittelt PGE2 ASC-therapeutische Wirkungen und ist ein regulatorischer Kontrollpunkt bei der Immunmodulation. Manfredini et al., beweise dafür, dass der PGE2/COX2-Weg für die Induktion von IL-10 und die Hemmung von TNFa und IL-6 verantwortlich ist, um einen M2-Schalter in menschlichen synovialen Makrophagen zu induzieren (Manferdini et al., 2017).

Indoleamin 2,3-Dioxygenase (IDO) katalysiert den Abbau von Tryptophan und verursacht die Unterdrückung von T-Zellen. Es wird von DCs verwendet, um Immunantworten zu modulieren (Mellor und Munn, 2004), kann aber durch MSCs bei IFN-γ-Stimulation abgesondert werden (Krampera et al., 2006). In einer menschlichen MLR war die IFN-γ-induzierte Expression von IDO in MSCs für die Unterdrückung der T-Zell-Proliferation verantwortlich (Meisel et al., 2004)., Es treibt auch die M2-Polarisation in Makrophagen an und induziert einen tolerogenen Phänotyp in DCs und Tregs (Ge et al., 2010; Sica und Mantovani, 2012). Seine Bedeutung für die MSC-vermittelte Immunsuppression wurde unter Verwendung spezifischer Inhibitoren und Knockout-MSCs validiert (Krampera et al., 2006; Deutsch et al., 2007; Spaggiari et al., 2008).

TNF-induzierbares Gen (TSG)-6 ist bekannt für seine vielfältigen und vielfältigen entzündungshemmenden Mechanismen (Wisniewski und Vilcek, 2004). Es wird als Reaktion auf Entzündungssignale produziert und spielt eine zentrale Rolle bei der MSC-vermittelten Immunsuppression (Lee et al., 2009)., Andererseits wurde es als eines der am signifikantesten hochregulierten Gene im menschlichen OA-Gelenkknorpel identifiziert (Chou et al., 2015) und als Krankheitsbiomarker vorgeschlagen, da seine Aktivität in der Synovialflüssigkeit das Fortschreiten der OA vorhersagte (Wisniewski et al., 2014). TSG-6 spielt eine komplexe Rolle in der Knorpelpathologie, da es an der Matrixanordnung während der Synthese von neuem Gewebe beteiligt ist (Chou et al., 2018).

Die Rolle von apoptotischen MSCs

Nach der Verabreichung können MSCs biologische Veränderungen erfahren, die radikaler sind als Differenzierung oder Lizenzierung. Toupet et al., beobachtete, dass die meisten MSCs 10 Tage nach der IA-Injektion in einem murinen OA-Modell verschwinden, wobei ähnliche Ergebnisse mit syngenen und xenogenen menschlichen ASCs erzielt wurden (Toupet et al., 2013, 2015). Trotz Tod und Clearance von verabreichten Zellen werden signifikante therapeutische Wirkungen als Reaktion auf IA-Injektion von Maus-ASCs beobachtet (ter Huurne et al., 2012; Schelbergen et al., 2014).

Apoptotische Zellen kommunizieren mit Immunzellen über zwei verschiedene Mechanismen: direkte Effekte, die mit apoptotischen Zellen selbst verbunden sind, und indirekte Effekte, die in phagozytisierenden Zellen ausgelöst werden (Abbildung 2)., Direkte Wirkungen umfassen die Sekretion von IL-10 und TGF-β, die eine immunsuppressive Mikroumgebung erzeugen (Chen et al., 2001; Korn et al., 2011). Dieses Milieu hemmt Lipopolysaccharid (LPS)-stimulierte Makrophagen durch Sekretion von IL-1β und TNF-α (McDonald et al., 1999). Indirekte Effekte sind mit der Elimination apoptotischer Zellen durch Phagozyten verbunden, was zu einer verringerten Reaktionsfähigkeit auf LPS führt (Perruche et al., 2009) und eine Umstellung auf ein entzündungshemmendes Profil (Fadok et al., 1998)., Immunzellen, die apoptotische Zellen internalisieren, induzieren auch keine CD4+ T-Helferzellen und lassen die Effektorlymphozyten in einem „hilflosen“ Zustand (Griffith et al., 2007) und induzieren klonale Expansion von Foxp3+ Treg-Zellen (Xia et al., 2007; Perruche et al., 2008).

Mit einem murinen Modell der graft-vs.,- Wirtserkrankung (GvHD), Forscher zeigten, dass infundierte MSC-Apoptose durch Empfänger-T – Zellen durch Zell-zu-Zell-Kontakt mit Freisetzung von Perforin-und Granzyme-B-haltigen Granulaten induziert wird (Galleu et al., 2017). Es wurde auch gezeigt, dass Phagozyten beim Verschlingen apoptotischer MSCs eine Schlüsselrolle bei der Produktion von IDO spielen. Wenn diese Komponenten niedergeschlagen oder gehemmt wurden, ging die therapeutische Wirksamkeit von MSCs verloren. Am wichtigsten ist, dass die Infusion von MSCs die apoptotischen ex vivo-therapeutischen Wirkungen wiederherstellte. Interessanterweise korrelierte die Reaktion des Patienten auf MSCs mit ihrer zytotoxischen Kapazität., Diese Ergebnisse liefern Hinweise darauf, dass Apoptose einer der treibenden Mechanismen der MSC-vermittelten Immunsuppression ist.

TGF-β-vermittelte Toleranzinduktion ist der am häufigsten berichtete Mechanismus in präklinischen Studien zur extrakorporalen Photopherese, der Verabreichung von Leukozyten und apoptotischen ex vivo. Eine starke immunmodulatorische Wirkung wurde bei entzündlicher Arthritis beobachtet (Michlewska et al., 2009; Perruche et al., 2009) und Photopherese ist eine zugelassene Therapie für kutanes T-Zell-Lymphom und GvHD (Weitz et al., 2015)., Apoptose kann auch einen wichtigen Bestandteil der MSC-Therapie in OA darstellen. Unveröffentlichte Daten in unserem Labor zeigen bis zu 1,6% MSC-Transplantation 3 Tage nach IA-Verabreichung von GFP+ MSCs in murinen OA-Knien. Fluoreszierende Zellen wurden in keinem angrenzenden Gewebe, einschließlich lokaler Lymphknoten, nachgewiesen. Dies verstärkt die Hypothese, dass implantierte Zellen Apoptose erleiden und Entzündungen mit anschließendem Schutz vor der OA-Entwicklung modulieren könnten. Während Apoptose nach der Infusion ein vorübergehendes Ereignis ist, Galleu et al., zeigte, dass die nachfolgende Reaktion eine Neuprogrammierung bestimmter Aspekte des Immunsystems des Wirts darstellen könnte (Galleu et al., 2017).

Weiter suchen: Extrazelluläre Vesikel

Die parakrine Wirkung von MSCs ist nicht auf lösliche Faktoren beschränkt. Es wurde gezeigt, dass MSCs wie viele andere Zellen extrazelluläre Vesikel (ECVs) produzieren (Lai et al., 2010), kleine Strukturen, die in einer Phospholipid-Doppelschicht eingeschlossen sind und viele zytoplasmatische Komponenten tragen., ECVs sind an der interzellulären Kommunikation durch horizontale Übertragung von mRNA und Protein beteiligt und werden nach Größe, Zusammensetzung und Biogenese gruppiert. Exosomen liegen zwischen 40 und 100 nm im Durchmesser. Sie werden konstitutiv aus dem späten endosomalen Kompartiment durch Fusion von multivesikulären Körpern mit der Plasmamembran freigesetzt, aber ihre Produktion kann bei Aktivierung des Zytoskeletts zunehmen. Exosomen sind durch Proteine gekennzeichnet, die für ihre Bildung und ihren Transport benötigt werden, wie Tetraspanine, Alix und Tumoranfälligkeitsgen 101., Mikrovesikel sind eine heterogene Population von ECVs zwischen 100 und 1.000 nm, die durch direktes Knospen bei Aktivierung durch ein Stresssignal erzeugt werden, das das Phospholipidgleichgewicht der Membran verändert und Lipidflöße bildet. Mikrovesikel sind durch Membranmarker gekennzeichnet, die für den Elternzelltyp spezifisch sind. In präklinischen Modellen wurde beobachtet, dass ECVs antiapoptotisch waren (Bruno et al., 2012), antifibrotic (Li et al., 2013), pro-angiogenen (Bian et al., 2014) und entzündungshemmende Wirkungen (Lee et al., 2012)., MSC-abgeleitete ECVs induzieren die Erzeugung von Tregs und hemmen die Proliferation von Lymphozyten (Mokarizadeh et al., 2012), Makrophagen (Zhang et al., 2014), und-B-Zellen (Budoni et al., 2013). ECVs allein liefern jedoch möglicherweise nicht die gleichen immunmodulatorischen Wirkungen wie Elternzellen, wobei der Kontakt zwischen Zellen und Zellen immer noch erforderlich ist, um die Proliferation und Funktion von Lymphozyten zu modulieren (Conforti et al., 2014).

MSC-abgeleitete ECVs führten zu vielversprechenden Ergebnissen bei Rattenmodellen der Osteoporose (Qi et al., 2016) und osteochondrale Defektreparatur (Zhang et al., 2016). In jüngerer Zeit wurden MSC-ECVs in OA-Modellen getestet., Exosomen aus Synovium-MSCs und induzierten pluripotenten Stammzellen abgeschwächten Krankheitswerten in einem Kollagenase-induzierten OA (CIOA) – Mausmodell durch Förderung der Chondrozytenproliferation und-migration (Zhu et al., 2017). Insbesondere induzierten Exosomen, die von synovialen MSCs abgeleitet waren, die die miR-140-5p-Proliferation von Chondrozyten in vitro überexprimierten. Bei Verabreichung in einem Rattenmodell waren das Fortschreiten der OA-Erkrankung und die Knorpeldegeneration signifikant verzögert (Tao et al., 2017). Cosenza et al. lieferte MSC-ECVs in einem CIOA-Modell und berichtete von reduzierten Gelenkschäden (Cosenza et al., 2017)., Die Verwendung von MSC-ECVs als Therapie für OA würde viele Vorteile im Vergleich zu Zellderivaten mit sich bringen und Bedenken hinsichtlich möglicher maligner Transformationen vermeiden. Es können jedoch Probleme bei der Herstellung von ECV auftreten, da diese möglicherweise speziell auf die zu behandelnde Indikation zugeschnitten sein müssen. Darüber hinaus ist ihre Herstellung für die klinische Produktion noch nicht standardisiert, wie dies bei zellulären Produkten der Fall ist.

Schlussfolgerungen

Hier zusammengefasste Berichte deuten auf ein signifikantes Potenzial für die Verwendung von MSCs oder MSC-CM in OA hin., In vitro führte die Ko-Kultur von OA-Chondrozyten mit ASC-CM zu NF-kB-vermittelten zytoprotektiven Effekten durch verstärkte Produktion von Kollagen II, Hemmung von IL-6, TNF und verschiedenen MMPs sowie Hochregulation von IL-10 (Platas et al., 2013). In ähnlicher Weise wurde gezeigt, dass MSC-CM unter Verwendung von OA-Knorpelexplantaten den NF-kB-Weg stört, um entzündungshemmende und antikatabole Wirkungen zu vermitteln (van Buul et al., 2012). MSCs haben sich bereits als wertvolles Instrument für viele Erkrankungen erwiesen, einschließlich akuter GvHD (Le Blanc et al. 2008) und multiple Sklerose (Karussis et al., 2008).,

Klinische Phase-I-Studien haben die Sicherheit der direkten IA-Verabreichung von MSCs bei OA-Patienten gezeigt (Centeno et al., 2008; Davatchi et al., 2011). Im Jahr 2012 wurde eine Schmerzreduktion bis zu 6 Monate nach Injektion von 20-24 Millionen MSCs mit erhöhter Knorpeldicke und Reduktion von ödematösen subchondralen Pflastern bei drei von sechs Patienten berichtet (Emadedin et al., 2012). Jo et al., injizierte höhere Dosen von ASCs (bis zu 10 × 108) und erzielte einen signifikant verbesserten WOMAC-Score mit einer klinisch bedeutsamen Schmerzreduktion und vor allem regeneriertem hyalinen Gelenkknorpel an der am stärksten degenerierten Stelle im Knie (Jo et al., 2014). In der ADIPOA-Studie verbesserte eine Einzeldosis von 2 Millionen ASCs signifikant die Schmerzwerte und-funktion (Pers et al., 2016).

Zusammenfassend kann MSCs durch einen Hit-and-Run-Mechanismus wirken, anstatt stabil in das Gewebe einzugreifen., Autopsien von Patienten, die MSC IV-Infusionen für verschiedene Zustände innerhalb eines Jahres vor dem Tod erhielten, bestätigen, dass Spender-MSCs normalerweise nicht im Wirtsgewebe zurückgehalten werden. Der Nachweis von Spender-DNA korrelierte nicht mit dem Grad der HLA-Fehlanpassung oder der klinischen Reaktion, was darauf hindeutet, dass die Clearance nicht immunvermittelt ist (von Bahr et al., 2012). Die Rolle des Zelltods bei der Vermittlung der therapeutischen Wirkungen von MSCs muss jedoch weiter untersucht und der Phänotyp und die Aktivität von Zellen, die auch nur für kurze Zeit an der Implantationsstelle überleben, aufgeklärt werden.,

Autor Beiträge

Uhr: zur Entwicklung des Konzepts, die das Fundament der Beurteilung, recherchiert der einschlägigen Literatur, und schrieb den Körper der Bewertung; SR: auch dazu beigetragen, das Konzept der Unterwerfung und half mit der Schrift; AG: erforscht die Literatur über Apoptose; JMM: Teilnahme an Manuskript-Vorbereitung, laufende und abschließende überprüfung der Unterwerfung; FB: beteiligte sich auch in der Handschrift Konzeption und Bewertung.

Finanzierung

PM wird von der Science Foundation Ireland über Cúram (Grant No., 13 / RC / 2073) und dem Irish Blood Transfusion Service. SR wird durch ein NUI Galway Hardiman Stipendium finanziert. JMM und FB, die von der europäischen Union (H2020 PHC16-2015, grant no. 667932; H2020-PHC-2014-2015, grant no. 643809) und von Science Foundation Irland durch Cúram (Grant no. 13/RC/2073).

Interessenkonflikterklärung

Die Autoren erklären, dass die Untersuchung ohne kommerzielle oder finanzielle Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Danksagungen

Wir danken Maciek Doczyk für die Gestaltung der Figuren.,