Zusammenfassung
Ziele. Die Heilung der Schleimhaut ist zum neuen Behandlungsziel bei Colitis ulcerosa geworden. Es wurde gezeigt, dass fäkales Calprotectin zwischen Schleimhautentzündung und Schleimhautheilung unterscheidet. Mit diesem Projekt untersuchten wir, ob eine Reduktion von f-Calprotectin auf <250 µg/g nach ärztlicher Behandlung bei aktiver Colitis ulcerosa die Heilung der Schleimhaut vorhersagen kann. Material und Methoden., Nach einer Baseline-Koloskopie wurden 20 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa mit konsekutivem fäkalem Calprotectin monatlich bis zu zwei Messungen von fäkalem Calprotectin < 250 µg/g oder einer maximalen Nachbeobachtung von 12 Monaten verfolgt. Eine flexible Sigmoidoskopie wurde dann durchgeführt und Mayo endoskopischen Subscore wurde verwendet, um Grad der Entzündung zu bewerten. Simple Clinical Colitis Activity Index wurde für die Bewertung der klinischen Krankheitsaktivität. Suchergebnisse., Insgesamt erreichten 16 Patienten während der Nachuntersuchung fäkales Calprotectin < 250 µg/g, und alle 16 Patienten hatten eine endoskopische Schleimhautheilung (Mayo-endoskopischer Unterstrich von ≤1) bei der zweiten Endoskopie. Die restlichen vier Patienten hatten vor der zweiten Endoskopie anhaltend hohe f-Calprotectin-Spiegel mit Mayo-endoskopischem Subscore, der der endoskopischen Schleimhautheilung bei drei von vier Patienten entsprach. Rückschlüsse. Fäkale calprotectin <250 µg/g, nach medizinischer Behandlung für Colitis ulcerosa ist ein zuverlässiger marker für die endoskopische mukosale Heilung.,
1. Einleitung
Colitis ulcerosa (UC) ist eine chronische Erkrankung, die durch Darmentzündungen gekennzeichnet ist. Der klinische Verlauf ist typisch für Remissionsperioden, die durch Rückfallepisoden unterbrochen werden. Traditionell zielte die Behandlung von UC darauf ab, die Entzündung während des Rückfalls zu reduzieren und die Kontrolle über die Symptome aufrechtzuerhalten. Die endoskopische Remission reduziert das Risiko eines klinischen Rückfalls, eines Krankenhausaufenthalts und einer zukünftigen Kolektomie bei Kindern, was in den letzten Jahren zur Heilung der Schleimhaut als neues Behandlungsziel führte., Fäkal – (f -) Calprotectin korreliert nachweislich gut mit der endoskopischen Krankheitsaktivität, im Gegensatz zu klinischen Aktivitätsindizes und Entzündungsmarkern wie C-reaktivem Protein, Erythrozytensedimentationsrate und Leukozyten . Konsekutive f-Calprotectin-Messungen zur Bewertung des Ansprechens auf eine medizinische Behandlung in klinischen Studien und während der klinischen Nachsorge stellen eine interessante nichtinvasive Strategie dar, erfordern jedoch weitere Studien.,
In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde die Wirkung der Infliximab-Induktionstherapie bei Patienten mit UC unter Verwendung wöchentlicher f-Calprotectin-Messungen über einen Zeitraum von zehn Wochen untersucht und festgestellt, dass f-Calprotectin unter 50 µg / g hervorragend mit der endoskopischen Remission korreliert, die als Mayo endoskopischer Subscore ≤ 1 definiert ist . Der optimale f-Calprotectin-Cut-off-Spiegel, der endoskopisch aktive UC von UC in endoskopischer Remission trennt, ist jedoch wahrscheinlich höher als 50 µg / g und hängt von dem für die Analyse verwendeten Assay ab .,
Unser Ziel in dieser Studie war es, zu bewerten, ob f-Calprotectin unter einem vordefinierten Cut-off-Level nach der Behandlung mit aktivem UC ein zuverlässiger Biomarker der endoskopischen Schleimhautheilung war.
2. Materialien und Methoden
2.1. Patienten
Zwischen Dezember 2012 und Oktober 2014 wurden erwachsene Patienten mit aktiver UC in die Studie einbezogen. Sowohl neu diagnostizierte Patienten als auch Patienten mit einem Fackel etablierter Krankheiten wurden zur Teilnahme eingeladen.
2.2., f-calprotectin
Die Patienten wurden angewiesen, 3 Tage nach der Baseline-Koloskopie und dann monatlich während der Nachuntersuchung eine Stuhlprobe vorzulegen.
Die Kotproben wurden bei -20°C bis zur Analyse durch einen enzymgebundenen Immunosorbent Assay (ELISA) (Bühlmann Laboratories AG, Schönenbuch, Schweiz) nach Herstellerangaben gelagert. Der analytische Bereich lag zwischen 30 und 1800 µg/g. Proben mit <30 µg/g wurden als 29 µg/g und >1800 µg/g als 1801 µg/g registriert.
2.3., Beurteilung der Krankheitsaktivität
Bei allen Patienten wurde bei Aufnahme eine Koloskopie durchgeführt. Die Klassifikation für das Krankheitsausmaß wurde registriert und die endoskopische Krankheitsaktivität unter Verwendung des endoskopischen Subscores von Mayo bewertet . Das Segment mit der schwersten entzündlichen Aktivität wurde ausgewählt, um die Punktzahl festzulegen. Nach zwei aufeinanderfolgenden f-Calprotectin-Messungen < 250 µg/g oder nach einem Jahr Follow-up ohne zwei aufeinanderfolgende f-Calprotectin-Messungen < 250 µg/g wurde eine flexible Sigmoidoskopie durchgeführt., Als zweite Endoskopie wurde eine flexible Sigmoidoskopie gewählt, da diese weniger invasiv ist als eine vollständige Koloskopie. Drei Tage nach der zweiten Endoskopie wurden die Patienten gebeten, eine weitere Stuhlprobe zu senden.
Zum Zeitpunkt der ersten und zweiten Endoskopie wurden routinemäßige serologische Marker und der Simple Clinical Colitis Activity Index (SCCAI) registriert.
2.4. Statistische Analysen
Daten werden als Mediane mit Interquartilbereichen (IQR) dargestellt, sofern nicht anders angegeben., Klinische Leistungsmerkmale werden als Punktschätzungen des Mittels mit 95% Konfidenzintervallen (CI) dargestellt.
Statistische Analysen wurden durchgeführt mit IBM SPSS Statistics version 22 (SPSS Inc. Chicago , IL).
2.5. Ethische Überlegungen
Die Studie wurde vom norwegischen Südost-Regionalkomitee für Ethik in der Medizin-und Gesundheitsforschung genehmigt. Alle Studienteilnehmer unterzeichneten vor Studienbeginn eine Einverständniserklärung.
3. Ergebnisse
Insgesamt wurden 25 UC-Patienten eingeschlossen., Während des Follow-ups wurden fünf Patienten ausgeschlossen oder gingen verloren (Abbildung 1). Basismerkmale für die 20 in die Analyse einbezogenen Patienten sind in Tabelle 1 dargestellt.
f-calprotectin-Werte für alle Patienten während der Studie sind in Abbildung 2 dargestellt. Während der Nachuntersuchung erreichten 16 Patienten zwei aufeinanderfolgende f-Calprotectin-Messungen < 250 µg/g., Die Dauer von der Basislinie Endoskopie und bis f-calprotectin < 250 µg/g erreicht wurde, reicht von zwei bis 10 Monaten mit einem median von vier Monaten. Alle 16 Patienten hatten bei der Follow-up-Sigmoidoskopie einen Mayo-endoskopischen Subscore von ≤1. Zwei dieser 16 Patienten hatten zum Zeitpunkt der zweiten Endoskopie einen SCCAI-Score von >2.5.
Vier Patienten hatten f-Calprotectin persistent erhöht und wurden ein Jahr nach der Baseline-Koloskopie einer flexiblen Sigmoidoskopie unterzogen. Die Ergebnisse aus der Nachsorge dieser Patienten sind in Tabelle 2 dargestellt.,d>
Tabelle 3 zeigt die Empfindlichkeit und Spezifität von zwei aufeinander folgenden f-Calprotectin < 250 µg/g als Ersatzmarker der endoskopischen Schleimhautheilung.
4., Diskussion
Zwei aufeinanderfolgende f-Calprotectin <250 µg/g prognostizieren die endoskopische Schleimhautheilung (Mayo endoskopischer Unterstrich von ≤1) mit einem hohen positiven prädiktiven Wert, wie in dieser Studie gezeigt. Der negative Vorhersagewert war aufgrund einer begrenzten Stichprobengröße mit großen Konfidenzintervallen niedrig. Nur einer von vier Patienten mit anhaltend hohem f-Calprotectin hatte keine endoskopische Schleimhautheilung erreicht.
UC-Patienten berichten häufig von übereinstimmenden Symptomen des Reizdarmsyndroms, die als Rückfall oder anhaltende Krankheitsaktivität falsch interpretiert werden können ., SCCAI < 2.5 korrelieren nachweislich mit einer patientendefinierten Remission mit einer Empfindlichkeit von 79% und einer Spezifität von 82% . In unserer Studie an Patienten mit f-Calprotectin < 250 µg/g und mit endoskopischer Schleimhautheilung gab es noch zwei Patienten mit SCCAI > 2.5. Dies ist eine Herausforderung in der klinischen Praxis. In den europäischen Richtlinien für die Endoskopie bei entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) wird f-Calprotectin als potenzieller Ersatzmarker für die Schleimhautheilung vorgeschlagen ., Unsere Studie unterstützt diese Strategie, da f-calprotectin < 250 µg/g eine endoskopische Schleimhautheilung mit hohem positiven prädiktiven Wert vorhersagt und daher als zuverlässiger nichtinvasiver Biomarker angesehen werden kann.
Wie bereits beschrieben, erreichten vier von 20 Patienten nach einer medizinischen Standardbehandlung keine zwei aufeinanderfolgenden f-Calprotectin-Werte < 250 µg/g. Alle vier Patienten befanden sich laut SCCAI in klinischer Remission. Ein Patient hatte jedoch immer noch endoskopische Ulzerationen, die dem Mayo-endoskopischen Subscore von 2 entsprachen., Solche Patienten stellen eine weitere Herausforderung in der klinischen Praxis dar. Das Ziel der Behandlung sollte die endoskopische Schleimhautheilung sein; Die endoskopische Überwachung ist jedoch bei Patienten kostspielig und unpopulär.
Ein erhöhtes f-Calprotectin geht bei klinisch ruhenden Patienten einem klinischen Rückfall voraus . In einer Studie an UC-Patienten mit endoskopischer Remission, definiert als Mayo-endoskopischer Subscore von 0, prognostizierte Low f-Calprotectin eine anhaltende Remission besser als das Fehlen einer histologischen Entzündung in Kolonbiopsien . F-Calprotectin wird daher als potenzielles Ziel der Behandlung selbst vorgeschlagen.,
Eine randomisierte Fall-Kontroll-Studie hat gezeigt, dass erhöhte f-Calprotectin-Spiegel durch Intensivierung der 5-ASS-Behandlung bei UC-Patienten verringert werden können . Eine weitere Studie untersuchte die 5-ASS-Dosiseskalation bei UC-Patienten, die mit monatlichen f-Calprotectin-Messungen überwacht wurden. UC-Patienten in Remission wurden randomisiert zu einer Kontrollgruppe oder einer Interventionsgruppe. Die Interventionsgruppe erhielt nur eine Dosiseskalation basierend auf erhöhtem f-Calprotectin. Die Autoren fanden eine Tendenz zur Abnahme der Rückfälle in der Interventionsgruppe ., Patienten mit aktiver UC, die eine medizinische Behandlung erhalten, können ebenfalls von einer ähnlichen Strategie profitieren. f-Calprotectin könnte je nach Ansprechen überwacht und die Behandlung bewertet und möglicherweise intensiviert werden.
Zwei aufeinanderfolgende erhöhte Proben scheinen genauer zu sein als eine bei der Vorhersage eines bevorstehenden Aufflackerns . Intraindividuelle tägliche f-Calprotectin-Variabilität wurde bei Patienten ohne Darmentzündung und Neoplasmen („Patientenkontrollen“) und bei IBD-Patienten beschrieben ., Diese Variation wird sogar am selben Tag bei Patienten mit aktiver UC beschrieben, was in der klinischen Praxis verwirrend sein kann. Wir haben jedoch zuvor gezeigt, dass die F-Calprotectin-Spiegel bei nur einer Minderheit der UC-Patienten die vorgeschlagenen Grenzwerte überschritten haben . Dennoch sollte ein einzelnes f-Calprotectin, das auf eine endoskopische Schleimhautheilung hinweist, mit einer aufeinanderfolgenden Kontrolle bestätigt werden.
In der vorgestellten Studie hatten drei von vier Patienten mit persistierendem f-Calprotectin ≥ 250 µg/g einen Mayo-endoskopischen Subscore von ≤1 bei der zweiten Endoskopie., Dies können Patienten sein, bei denen das Risiko einer bevorstehenden Fackel besteht. Es ist jedoch zu beachten, dass die endoskopische Beurteilung nach der Behandlung eine flexible Sigmoidoskopie war. F-Calprotectin ist ein Entzündungsmarker im gesamten Gastrointestinaltrakt, und diese Patienten hatten möglicherweise aufgrund eines teilweisen Ansprechens auf die Behandlung eine lückenhafte Entzündung. Eine vollständige Koloskopie hätte dies klären können.
Eine Einschränkung in unserer Studie ist die geringe Stichprobengröße, daher breite Konfidenzintervalle für Sensitivität und Spezifität., Unsere Studie war einzelzentrisch und explorativ, und eine zukünftige größere multizentrische Studie wird daher geschätzt.
Zusammenfassend scheint f-Calprotectin ein nützlicher Marker für die endoskopische Schleimhautheilung nach der Behandlung für aktive UC zu sein. Weitere Studien sind erforderlich, um die klinische Bedeutung von hohem f-Calprotectin bei Patienten mit endoskopischer Remission zu bewerten.
Interessenkonflikte
Arne Røseth hat Beraterhonorare von der Bühlmann Laboratories AG, Schweiz, erhalten. Die anderen Autoren berichten von keinem Interessenkonflikt.,
Danksagungen
Die Autoren danken der Biostatistikerin Milada Cvancarova für die Hilfe bei den statistischen Analysen. Diese Arbeit wurde durch Forschungsstipendien des Diakonischen Krankenhauses Lovisenberg unterstützt.