Abstract
Anti-Ro/SSA-Antikörper gehören zu den am häufigsten festgestellt-Autoantikörper gegen extrahierbare nukleäre Antigene und wurden im Zusammenhang mit systemischem lupus erythematodes (SLE) and Sjögren-Syndrom (SS). Obwohl das Vorhandensein dieser Autoantikörper eines der Kriterien für die Diagnose und Klassifizierung von SS ist, werden sie manchmal auch bei anderen systemischen Autoimmunerkrankungen beobachtet., In den letzten Jahrzehnten wurde das Wissen über die Prävalenz von Anti-Ro/SSA-Antikörpern bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen und-symptomen erweitert, und die klinische Bedeutung dieser Antikörper nimmt zu. Dennoch ist die pathologische Rolle der Antikörper noch wenig verstanden. In diesem Beitrag fassen wir die Meilensteine des Anti-Ro/SSA Autoantikörpersystems zusammen und geben neue Einblicke in den Zusammenhang zwischen den Autoantikörpern und der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen.
1., Einleitung
Systemische Autoimmunerkrankungen, einschließlich systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Sjögren-Syndrom (SS), sind eine Kategorie von Erkrankungen, die mehrere Organe betreffen und mit Autoimmunreaktionen zusammenhängen. Diese sind üblicherweise durch die Entwicklung von Autoantikörpern gegen intrazelluläre Autoantigene gekennzeichnet. Tatsächlich beruhen Diagnose, Klassifikation und Prognose neben klinischen Symptomen und anderen Laborbewertungen häufig auf Spezifität und Spiegel der Autoantikörper., Unter Autoantigenen sind extrahierbare nukleare Antigene (ENA) lösliche zytoplasmatische und nukleare Komponenten mit über 100 verschiedenen Antigenen beschrieben. Die Hauptantigene, die in immunologischen Laboratorien zum Nachweis verwendet werden, sind Ro, La, Sm, RNP, Scl-70 und Jo1 . Anti-Ro/SSA-und Anti-La / SSB-Antikörper gehören zu den am häufigsten nachgewiesenen Autoantikörpern gegen ENA und wurden traditionell mit SLE, SS, subakutem kutanemem Lupus erythematodes (SCLE) und neonatalem Lupus erythematodes (NLE) assoziiert ., Anti-Ro/SSA und Anti-La / SSB können bei 70-100% bzw. 40-90% der Patienten mit SS nachgewiesen werden, und das Vorhandensein dieser Autoantikörper ist eines der Kriterien für die Diagnose und Klassifizierung von SS .
Anti-Ro/SSA-und Anti-La / SSB-Antikörper wurden ursprünglich 1961 als zwei auslösende Antikörper beschrieben, die mit Antigenen reagierten, die in Extrakten aus Speichel-und Tränendrüsen von Patienten mit SS enthalten waren, die als SjD bzw. Es wurde berichtet, dass SjD-Antigen unempfindlich gegen Trypsin oder Hitze ist, während SjT-Antigen durch dieselbe Behandlung zerstört werden kann., In 1969, Clark et al. beschrieben das Vorhandensein von Antikörpern in den Seren von Patienten mit SLE, die mit Ribonukleoprotein (RNP) – Antigenen reagierten, die in Extrakten von Kaninchen und menschlicher Milz vorhanden waren . Die Autoren nannten den Antikörper „Anti-Ro-Antikörper“ nach dem ursprünglichen Patienten, bei dem die Antikörper identifiziert wurden. Dieselbe Gruppe fand auch Antikörper gegen ein anderes lösliches zytoplasmatisches RNA-Proteinantigen, „La“. Etwa zur gleichen Zeit stellten Alspaugh und Tan die Existenz von Autoantikörpern in den Seren vieler SS-Patienten fest, die mit Antigenen reagieren, die als „SSA“ und „SSB“ bezeichnet werden ., SSB-Antigen wurde auch als „Ha“ beschrieben, ein Antigen, auf das Seren von Patienten mit SLE und SS abzielt . Später wurde nachgewiesen, dass Ro und La antigenisch mit SSA und SSB identisch sind .
Während Anti-Ro/SSA-Antikörper hauptsächlich bei Patienten mit SLE und SS gefunden werden, werden sie manchmal auch bei anderen systemischen Autoimmunerkrankungen wie systemischer Sklerose (SSc), Polymyositis/Dermatomyositis (PM / DM), gemischter Bindegewebserkrankung (MCTD) und rheumatoider Arthritis (RA) beobachtet .,
Obwohl diese Anti-Ro / SSA-Antikörper seit Jahrzehnten als nützlicher diagnostischer Marker für SLE und SS verwendet werden, muss die pathologische Bedeutung der Antikörper noch geklärt werden. In diesem Beitrag fassen wir die Meilensteine der Anti-Ro/SSA-Autoantikörper zusammen und geben neue Einblicke in den Zusammenhang zwischen Autoantikörpern und Autoimmunerkrankungen.
2. Zwei Autoantigene zu SSA Autoantikörpern, Ro52 und Ro60
1981, Lerner et al. zeigte, dass die Ro-Antigene mit kleinen zytoplasmatischen RNAs assoziiert sind und Ro-Ribonukleoproteine (Ro-RNP) – Partikel bilden ., Später wurde festgestellt, dass Ro-Antigene aus zwei verschiedenen Proteinen bestehen, Ro60 und Ro52. Das Zielantigen für Anti-Ro-Autoantikörper wurde erstmals 1984 als 60-kDa-Protein identifiziert, das als RNP-Komplexe mit kleinen zytoplasmatischen RNAs (hY-RNA) existiert . Anschließend wurde komplementäre DNA (cDNA) von Ro60 geklont . Ben-Chetrit et al. 1988 wurde erstmals entdeckt, dass ein 52-kDa-Protein namens Ro52 Teil der Ro-Antigene war, und drei Jahre später wurde cDNA von humanem Ro52 geklont . Beim Menschen ist das Ro60-Gen ungefähr 32 kb groß und befindet sich auf Chromosom 19, während das Ro52-Gen 8 ist.,8 kb groß, befindet sich auf Chromosom 11. Obwohl das Ro52-Protein ursprünglich als Teil des Ro-hY-RNA-Komplexes mit Ro60 vorgeschlagen wurde, konnten nachfolgende Studien eine direkte Wechselwirkung der Proteine nicht bestätigen . Neuere Studien lieferten Hinweise darauf, dass Ro52 und Ro60 in verschiedenen Zellkompartimenten lokalisiert sind und dass Anti-Ro52-und Anti-Ro60-Antikörper unterschiedliche klinische Assoziationen aufweisen . Daher bleibt unklar, warum Autoantikörper mit diesen beiden Proteinen so eng verbunden sind.,
Ro52 ist ein Interferon (IFN)-induzierbares Protein und wird auch durch Virusinfektion oder Toll-Like Receptor (TLR) – Engagement über Typ-I-IFN-Induktion induziert . Nach der ersten Demonstration der Ubiquitin E3-Ligase-Aktivität von Ro52 durch Wada et al. mehrere Berichte, die die Schlussfolgerung stützen, wurden von anderen Gruppen veröffentlicht . Neuere Studien, einschließlich Ro52 – Genstörungsstudien, legen nahe, dass Ro52 ein negativer Regulator für die proinflammatorische Zytokinproduktion ist. Yoshimi et al., es wurde ein Anstieg der Produktion von NF-kB-abhängigen Zytokinen wie IL-1β, TNFa und IL-6 festgestellt, der bei Fibroblasten im Vergleich zu Wildtyp-Fibroblasten beobachtet wurde . Daten, die mit diesem Bericht in Einklang standen, wurden von einer anderen Gruppe veröffentlicht . Eine andere Gruppe berichtete, dass Ro52-defiziente Mäuse unkontrollierte Entzündungen und systemische Autoimmunität als Folge einer geringfügigen Gewebeverletzung durch Ohrmarkierung entwickeln ., Bei diesen Mäusen setzten Knochenmark-abgeleitete Makrophagen und Splenozyten aus den mutierten Mäusen bei TLR-Aktivierung mehr entzündliche Zytokine frei, IL-6, TNFa, Typ I IFN und IL-23 im Vergleich zum Wildtyp.
Mehrere Studien deuten auf mögliche Assoziationen zwischen allelischen Polymorphismen von Ro52 und der Krankheitsanfälligkeit und erhöhten Anti-Ro52-Antikörpern in SLE und SS hin . Darüber hinaus wurde über einen zweifachen Anstieg der Expression von Ro52-Transkripten in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) von Patienten mit SLE und SS im Vergleich zu gesunden Kontrollen berichtet .,
Andererseits bindet Ro60-Antigen an ~100 nt – nichtcodierende RNAs, die als hY-RNA bezeichnet werden . Es wurde kürzlich berichtet, dass das Ro60-Protein, das eine Ringform hat, an fehlgefaltete nichtcodierende RNAs in Wirbeltierkernen bindet und als Qualitätskontrollpunkt für RNA-Fehlfalten mit molekularen Chaperonen für defekte RNAs fungiert . Die fehlgefalteten RNAs werden von Ro60 zum Abbau angestrebt . Die Mäuse, denen das Ro60-Protein fehlt, entwickeln ein Autoimmunsyndrom, das durch Autoantikörperproduktion, Glomerulonephritis und erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Bestrahlung mit ultraviolettem Licht gekennzeichnet ist ., Daher kann Ro60 eine Rolle beim Schutz vor Autoimmunreaktionen spielen.
3. Epitope auf Ro Autoantigene
Mehrere Studien zeigten, dass Epitope von Ro52-und Ro60-Proteinen eine unterschiedliche Konformationsabhängigkeit aufweisen . Auf dem Ro52-Protein erkennen die meisten Seren lineare Epitope im denaturierten Molekül, die sich im Allgemeinen an der Leucin-Zipper-Stelle befinden und nicht auf der Oberfläche des nativen Proteins exprimiert werden. Im Gegensatz dazu sind die von Anti-Ro60-Antikörpern erkannten Epitope hochkonform und die Antikörper verlieren weitgehend die Bindungsaktivität an das denaturierte Protein.
Dörner et al., zeigte, dass die zentrale Region, Aminosäure (aa) 153-245, die wichtigste immunogene Region des Ro52-Antigens ist und die stärksten antigenen Epitope innerhalb der aa 197-245-Region einschließlich des Leucin-Reißverschlussmotivs liegen . Antikörperreaktionen richten sich unabhängig von den zugrunde liegenden Autoimmunerkrankungen gegen diese wichtige antigene Region, obwohl die auffallend unterschiedlichen Antikörperspiegel und die Erkennung von Epitopen auf aa 153-196 mit unterschiedlichen Krankheitsausdrücken zusammenhängen können., Anschließend wurde festgestellt, dass Seren von Patienten mit SS heterogen auf polyubiquityliertes Ro52 reagieren, wahrscheinlich aufgrund ihrer unterschiedlichen antigenen Epitope .
McClain et al. beschrieben, dass das anfängliche Epitop auf Ro60 vor Beginn der klinischen Erkrankung ein Peptid aa 169-180 enthält . Dieses Epitop-direkt Kreuz-reagiert mit einem Peptid, aa 58-72, des Epstein-Barr-virus nuclear antigen-1 (EBNA-1). Die Daten stützen die Hypothese, dass die Epstein-Barr-Virusinfektion eine mutmaßliche auslösende Wirkung hatte, indem sie die Entwicklung von Autoantikörpern zur Ro60 durch molekulare Mimikry verstärkte .,
Polyklonale klassengeschaltete Anti-Ro-und Anti-La-Reaktionen können durch Immunisierung normaler Mäuse mit rekombinantem La-Protein ausgelöst werden . In diesem Prozess wurde die Produktion von Autoantikörpern in verschiedene nicht überlappende Regionen von La induziert. Darüber hinaus induziert dieselbe Immunisierung schnell die Produktion spezifischer Ro60-Antikörper. Umgekehrt produzierten Mäuse, die mit Ro60-Protein immunisiert waren, Anti-La-Antikörper., Diese intra-und intermolekulare Ausbreitung der Autoantikörperreaktion legt nahe, dass die Entwicklung von Autoantikörpern auf mehrere Komponenten des Ro / La RNP-Komplexes der anfänglichen Reaktion auf ein einzelnes Epitop folgen und als allgemeine Erklärung für das Auftreten gemischter Autoantikörpermuster bei verschiedenen systemischen Autoimmunerkrankungen vorschlagen kann.
Die Zugänglichkeit des Ro / La-Komplexes für das Immunsystem ist noch unbekannt., Basierend auf der Antigen-gesteuerten Immunantwort-Hypothese legen mehrere Arbeiten nahe, dass sie mit einer abnormalen Expression auf der Zelloberfläche als Folge von UV-Bestrahlung , oxidativem Stress , TNFa-Behandlung , Virusinfektion oder Estradiol-Behandlung zusammenhängen könnten . Ein weiterer Mechanismus für die Produktion von Anti-Ro-und Anti-La-Antikörpern könnte mit antigenhaltigen apoptotischen Ablagerungen während des programmierten Zelltods zusammenhängen .
4., Anti-Ro-Antikörper und demografisches Merkmal
Anti-Ro-Antikörper können in vielen Seren allein nachgewiesen werden, während Anti-La-Antikörper normalerweise von Anti-Ro-Antikörpern begleitet werden. Der HLA-Klasse-II-Phänotyp könnte die Ausbreitung von Epitopen unterstützen. Das Vorhandensein von Anti-Ro-und/oder Anti-La-Antikörpern ist auffälliger mit HLA-DR3 und/oder HLA-DR2 assoziiert . HLA-DR3 ist sowohl mit der Anti-Ro-als auch mit der Anti-La-Antikörperproduktion assoziiert, während HLA-DR2 die Anti-SSA-Antikörpersynthese begünstigt . HLA-DQ-Allele sind auch mit Anti-Ro-und Anti-La-Antikörperantworten verbunden., Sowohl DQ1-als auch DQ2-Allele sind mit hohen Konzentrationen dieser Autoantikörper assoziiert . Die Daten aus der Restriktionsfragmentlängen-Polymorphismus (RFLP) – Analyse zeigten auch, dass HLA-DQ-Allele mit der Anti-Ro-Antikörperantwort zusammenhängen . In dieser Studie hatten alle Patienten mit Anti-Ro-Antikörpern einen Glutaminrest an Position 34 der äußersten Domäne der DQA1-Kette und/oder ein Leucin an Position 26 der äußersten Domäne der DQB1-Kette., Patienten mit Anti-Ro – und-La-Antikörpern hatten mit größerer Wahrscheinlichkeit alle vier ihrer DQA1 / DQB1-Ketten, die diese Aminosäurereste enthielten, als entweder anti-Ro-negative SLE-Patienten oder Kontrollen. Diese Daten implizieren spezifische Aminosäurereste sowohl an DQA1-als auch an DQB1-Ketten, die sich auf dem Boden des Antigen-bindenden Spaltes des HLA-DQA1:B1-Heterodimers befinden.
Ro52 ist ein immunologisch unabhängiges Autoantikörpersystem, und Anti-Ro52-Antikörper können ohne das Vorhandensein von begleitenden Anti-Ro60-Antikörpern bei systemischen Autoimmunerkrankungen existieren. Peene et al., es wurde festgestellt, dass Anti-Ro52-Antikörper fällungsnegativ sind, nicht von Ro-enzymgebundenen Immunosorbens-Assays (ELISA) auf der Basis natürlicher Ro-Proteine aufgenommen werden und kein spezifisches antinukleares Antikörper (ANA) – Fluoreszenzfärbungsmuster aufweisen . Infolgedessen werden Anti-Ro52-Antikörper häufig nicht durch klassische Ro-Nachweismethoden nachgewiesen, die eine Neigung zur Anti-Ro60-Reaktivität aufweisen. Darüber hinaus Schulte-Pelkum et al. zeigte, dass sich Anti-Ro52-und Anti-Ro60-Reaktivierungen gegenseitig maskieren können und dass mehr als 20% der Ro-positiven Seren in Assays, die gemischte Antigene verwenden, unentdeckt bleiben können ., Daher empfahlen die Autoren, Anti-Ro52-und Anti-Ro60-Antikörper separat zu testen.
Es gibt ein Papier, das zeigt, dass die Prävalenz isolierter Anti-Ro52-Antikörper etwa 0,5% betrug und dass der Nachweis zu keinem signifikanten klinischen Nutzen führte, da dies niemals die einzige Erklärung für Symptome war . Andererseits; Mehrere Gruppen zeigten die Bedeutung eines separaten Nachweises von Anti-Ro52 – und Anti-Ro60-Antikörpern bei der Diagnose und insbesondere bei Patienten mit Myositis ., In einer kürzlich durchgeführten Studie war die Häufigkeit von Anti-Ro52-Antikörpern in allen Gruppen ähnlich der von Anti-Ro60, jedoch in den Kohorten Myositis (35, 4% gegenüber 0, 0%) und SSc (19, 0% gegenüber 6, 0%) unter Verwendung des Konsenses von drei verschiedenen Labormethoden . In derselben Studie variierten auch die Prozentsätze der ohne Anti-Ro60-Antikörper nachgewiesenen Anti-Ro52-Antikörper von 5,4% in der SLE im Kindesalter bis 35,4% in der Myositis-Gruppe. In der SS-Gruppe hatten 63,2% der Anti-Ro52-Antikörper-positiven Seren auch Autoantikörper gegen Ro60.
Seit Rutjes et al., fand Anti-Ro52-Reaktivität in 58% der Anti-Jo-1-Antikörper-positiven Myositis-Seren im Jahr 1997 ; Mehrere Gruppen bestätigten die Daten in nachfolgenden Studien . Die durchschnittliche Koinzidenz der Reaktivität gegen Ro52 und Jo-1 betrug 70% (, Odds ratio = 14.17, ) bei Anti-Jo-1-Antikörper-positiven Seren von Myositis-Patienten in einer kürzlich durchgeführten Studie . Diese Beobachtungen deuten auch auf frühere Schlussfolgerungen hin, dass der Anti-Ro52-Antikörper tatsächlich ein unabhängiger Autoantikörper gegen Myositis ist .
Anti-Ro52-Antikörper werden häufig mit Antikörpern gegen lösliches Leberantigen (SLA) koexprimiert ., Das Vorhandensein von Anti-Ro52-Antikörpern wurde bei 77-96% der Patienten mit Anti-SLA-Antikörpern berichtet, und Patienten mit Dual-Antikörpern hatten eine höhere Häufigkeit von HLA DRB1 und ein geringeres Auftreten von HLA DRB1 als Patienten mit Anti-Ro52-Antikörpern allein.
5. Anti-Ro-Antikörper und Autoimmunerkrankungen
Anti-Ro-Antikörper sind die häufigsten Autoantikörper bei vielen Autoimmunerkrankungen, obwohl ihre pathologische Rolle immer noch umstritten ist . Klinische Manifestationen im Zusammenhang mit Anti-Ro-Antikörpern sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
5.1., SLE und SS
Anti-Ro-Antikörper werden häufig in Verbindung mit SLE , SS/SLE-Überlappungssyndrom , SCLE und NLE beobachtet . Im Gegensatz dazu ist Anti-La-Antikörper enger mit SS assoziiert. Anti-Ro-Antikörper können bei 70-100% und 40-90% der Patienten mit SS bzw. SLE nachgewiesen werden, während Anti-La-Antikörper bei 35-70% bzw. SLE-Patienten mit C2-und C4-Mangel neigen dazu, Anti-Ro-Antikörper mit kutanen Manifestationen und Polyarthritis ohne Nieren-oder ZNS-Merkmale zu haben .,
Anti-Ro-und Anti-La-Antikörper werden früher als andere SLE-verwandte Autoantikörper wie Anti-dsDNA, Anti-Ribonukleoprotein (RNP) und Anti-Sm-Antikörper gefunden und sind im Durchschnitt 3, 4 Jahre vor der Diagnose von SLE vorhanden . Ein anderes Papier zeigt auch, dass der Autoantikörpertyp, der zuerst vor dem Auftreten der Symptome auftritt, Anti-Ro-Antikörper sind, die im Durchschnitt 6, 6 Jahre alt sind . Einige Gruppen deuten auf einen engen Zusammenhang zwischen Anti-Ro-Antikörpern und spät einsetzendem SLE hin, wobei die Symptome nach dem 50 ., Es gibt widersprüchliche Daten über die Korrelation von Anti-Ro-Antikörpertitern mit der Krankheitsaktivität im Verlauf von SLE und SS .
Es wurde berichtet, dass Anti-Ro-Antikörper mit Lichtempfindlichkeit, SCLE, Hautvaskulitis (tastbare Purpura) und hämatologischen Störungen (Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie) assoziiert sind . Interstitielle Pneumonitis wurde auch eng mit Anti-Ro-Antikörpern bei Patienten mit SLE assoziiert, aber es gibt bisher keine Hinweise auf eine direkte Beteiligung der Antikörper an der Pathogenese der Lungenerkrankung ., Die Beziehung zwischen Anti-Ro-Antikörpern und nicht-deformierender Arthritis, Jaccoud-Arthropathie genannt, wurde berichtet .
Bei SS sind Anti-Ro-und Anti-La-Antikörper in der Tränenflüssigkeit einiger Patienten vorhanden und ihre Anwesenheit in Serum oder Tränenflüssigkeit ist mit der Schwere der Keratokonjunktivitis sicca verbunden . Es wurde auch gezeigt, dass hohe Titer von Anti-Ro-und Anti-La-Antikörpern mit einer größeren Inzidenz extraglandulärer Manifestationen, insbesondere Purpura, Leukopenie und Lymphopenie, assoziiert sind .
5.2., NLE
NLE ist eine passiv übertragene Autoimmunerkrankung, die bei einigen Babys auftritt, die von Müttern mit Anti-Ro-und/oder Anti-La-Antikörpern geboren wurden . Die schwerwiegendste Komplikation beim Neugeborenen ist der angeborene vollständige Herzblock (CHB), der bei 1-5% dieser Schwangerschaften und 6-25% der nachfolgenden Schwangerschaften mit einem zuvor betroffenen Kind mit CHB auftritt .,
Seit den 1950er Jahren wurde erkannt, dass mütterliche Autoantikörper die Plazenta überqueren können und dass Föten von Müttern mit einer Autoimmunerkrankung einen kongenitalen vollständigen atrioventrikulären Block entwickeln können, der bereits als eigenständige klinische Einheit erkannt wurde . In den frühen 1980er Jahren wurde eine enge Assoziation zwischen mütterlichen Anti-Ro-und Anti-La-Antikörpern und CHB gezeigt .
Andere Merkmale von NLE werden häufig nach der Geburt beobachtet und umfassen Hautausschlag, hämatologische Störungen (Thrombozytopenie, Leukopenie und Anämie) und Leberfunktionsstörungen ., Im Gegensatz zu CHB lösen sich diese Symptome von NLE normalerweise innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt auf und stimmen mit dem Zeitpunkt der Clearance der mütterlichen Antikörper aus dem Kreislauf der Säuglinge überein.
Ein kürzlich erschienenes Papier beschrieb, dass alle Herzkomplikationen, die bei Neugeborenen beobachtet wurden, unabhängig von Anti-La-Antikörpertitern mit moderaten bis hohen (≥50 U/ml) mütterlichen Anti-Ro-Antikörperspiegeln assoziiert waren . Die Ereignisrate von CHB betrug 5% für prospektiv gescreent Feten mit hohen Anti-Ro-Antikörperspiegeln (≥50 U/ml; Odds Ratio: 7.8) und 0% für diejenigen, die niedrigeren Titern ausgesetzt waren., Auf der anderen Seite hatten Säuglinge mit pränataler Exposition gegenüber hohen Titern von Anti-La-Antikörpern (≥ 100 U/ml) am ehesten nichtkardiale Manifestationen von NLE mit einer Ereignisrate von 57% (Odds Ratio: 4.7). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Konzentration mütterlicher Autoantikörper und nicht ihre Anwesenheit mit der Entwicklung von NLE zusammenhängt. Daher sollte die fetale Echokardiographie Frauen mit hohen Anti-Ro-Antikörpertitern vorbehalten sein .,
Da die meisten Mütter von Neugeborenen mit NLE keine Bindegewebserkrankung haben, kann ein früherer Vorschlag, dass alle schwangeren Frauen unabhängig von ihren Symptomen oder ihrem klinischen Status auf Anti-Ro-Antikörper untersucht werden sollten, als sinnvoll angesehen werden .
5.3. Andere Autoimmunerkrankungen
Anti-Ro-Antikörper werden auch bei 3-11% der Patienten mit SSc gefunden und sind mit Sicca-Symptomen und schwerer Lungenbeteiligung verbunden . Anti-Ro-Antikörper sind bei 5-15% der Patienten nachweisbar, die von idiopathischer entzündlicher Myopathie betroffen sind, einschließlich Polymyositis (PM) und Dermatomyositis (DM)., PM / DM-Patienten mit Anti-Ro-Antikörpern zeigten häufig eine spezifische Reaktivität gegenüber Ro52 ohne Ro60 . Das Vorhandensein von Anti-Ro52-Antikörpern ist mit Anti-Jo-1-Antikörpern oder anderen Anti-Aminoacyl-Transfer-RNA-Synthetase (ARS) – Antikörpern assoziiert . Die Koexistenz von Anti-Ro-und Anti-Jo-1-Antikörpern scheint im Vergleich zu Patienten mit Anti-Jo-1-Antikörpern allein mit einer schwereren interstitiellen Lungenerkrankung zusammenzuhängen .
Anti-Ro-Antikörper werden bei 3-15% der Patienten mit RA ., Die meisten RA-Patienten mit Anti-Ro-Antikörpern weisen die gleichen extraartikulären Merkmale auf, wie Sicca, Lichtempfindlichkeit, Purpura, Leukopenie, Anämie und Hypokomplementämie . Einige Autoren haben auch einen starken Zusammenhang zwischen Anti-Ro-Antikörpern und der Entwicklung von Nebenwirkungen durch Behandlung mit Goldsalzen oder D-Penicillamin erwähnt . In einem kürzlich erschienenen Bericht wird vorgeschlagen, dass Anti-Ro-Antikörper ein unabhängiger Faktor sind, der mit einer unzureichenden Reaktion auf TNF-Inhibitoren (Tumornekrosefaktor) bei Patienten mit RA assoziiert ist .,
Anti-Ro52-Antikörper haben eine hohe Spezifität bei primärer biliärer Zirrhose (PBC), einer Autoimmunlebererkrankung. Sie finden sich bei 28% der Patienten mit PBC und in einem fortgeschritteneren histologischen Stadium . Höhere Serum-Bilirubin – und IgM-Spiegel zum Zeitpunkt der Diagnose hängen mit Anti-Ro52-Antikörpern zusammen. Antikörper gegen Ro52 werden auch bei 38% der Patienten mit Typ-1-Autoimmunhepatitis nachgewiesen, und sie sind zusammen mit Anti-SLA-Antikörpern unabhängig mit der Entwicklung von Leberzirrhose und Lebertod oder Lebertransplantation verbunden .
6., Pathogene Rolle von Anti-Ro-Antikörpern
Obwohl die pathogene Rolle von Autoantikörpern bei Autoimmunerkrankungen noch nicht geklärt ist, wurden Hypothesen aufgestellt, die darauf hinweisen, dass Anti-Ro-Antikörper eine direkte Rolle bei der Schädigung von Geweben spielen könnten. Die UV-Bestrahlung induziert die De-Novo-Synthese der Ro-Antigene sowohl im Zytoplasma als auch im Kern in Keratinozyten . Außerdem erhöht die UV-Bestrahlung die Expression der Antigene auf der Zelloberfläche und erhöht die Möglichkeit einer direkten Verletzung von Keratinozyten durch Anti-Ro-Antikörper ., Basierend auf den Daten entwickelte Norris ein hypothetisches Modell der Pathogenese der Lichtempfindlichkeit . (1) UV-Exposition führt zu einer erhöhten Synthese und Expression von Ro-Antigen auf der Oberfläche epidermaler Keratinozyten; (2) Anti-Ro-Antikörper aus dem Kreislauf binden an die Antigene auf der Zelloberfläche; (3) Die Fc-Domänen der gebundenen Anti-Ro-Antikörper werden von Lymphozyten erkannt, was zum Tod von Keratinozyten führt., Diese Hypothese stimmte mit der folgenden Studie überein, die zeigte, dass Lichtempfindlichkeit und Titer zirkulierender Anti-Ro/Anti-La-Antikörper direkt mit der Expression von Ro-und La-Antigenen in Hautproben von Patienten mit SLE korrelierten . Patienten mit SS und SLE mit Anti-Ro-und/oder Anti-La-Antikörpern zeigen jedoch nur selten Lichtempfindlichkeit .
Zusätzliche Beweise für eine direkte pathogene Rolle von Anti-Ro und Anti-La finden sich in Studien von NLE., Die Herzschädigung hängt mit der Expression von Ro – und La-Antigenen im fetalen Herzgewebe von der 18. bis 24 . Frühere Studien haben gezeigt, dass die Bindung von Anti-Ro-und/oder Anti-La-Antikörpern an apoptotische Kardiozyten deren Entfernung durch gesunde Kardiozyten während des physiologischen Zelllöschungsprozesses in der Embryogenese beeinträchtigt . Es erhöht auch die Urokinase-Plasminogen-Aktivator – (uPA-)/uPA – Rezeptor – (uPAR -) abhängige Plasminogen-und TGF-β-Aktivierung ., Auch hier ist noch unklar, warum sich NLE nur bei einigen, aber nicht bei allen antikörperexponierten Feten entwickelt.
Interessanterweise können einige Anti-Ro-Antikörper-positive erwachsene Patienten mit Bindegewebserkrankungen Störungen der Herzrepolarisation aufweisen. Signifikant erhöhte mittlere korrigierte QT (QTc) – Intervalle waren bei anti-Ro-Antikörper-positiven Patienten im Vergleich zu anti-Ro-Antikörper-negativen Individuen vorhanden . Das verlängerte QTc-Intervall scheint direkt auf die elektrophysiologische Interferenz von Anti-Ro-Antikörpern mit der Hemmung des Ir-Stroms in Herzmyozyten zurückzuführen zu sein ., Ventrikuläre Arrhythmien können auch bei Patienten mit Anti-Ro-Antikörpern häufiger auftreten .
Gibt es eine Möglichkeit für Anti-Ro-Antikörper, sich mit Ro-Antigenen in der Zelle zu treffen? Kürzlich wurde berichtet, dass IgG zusammen mit dem Virus durch die Zellmembran in das Zytoplasma von Nicht-Immunzellen eindringen kann . In diesem Papier wirkt Ro52 als cytosolischer IgG-Rezeptor; es rekrutiert schnell ankommende Antikörper-gebundene Virus und zielt es auf den proteasomalen Abbau über seine E3 Ubiquitinligaseaktivität. Dies deutet auf die Möglichkeit einer intrazellulären Autoantigen-Autoantikörper-Interaktion hin., Ein kürzlich veröffentlichter Bericht zeigt, dass Anti-Ro52-Antikörper die E3-Ligaseaktivität von Ro52 hemmen, indem sie die E2/E3-Wechselwirkung zwischen Ro52 und UBE2E1 sterisch blockieren . Obwohl noch untersucht werden muss, ob genügend Anti-Ro52-Autoantikörper in Zellen eindringen können, um die Ro52-Funktion als negativer proinflammatorischer Zytokinregulator ausreichend zu hemmen, kann diese Hemmung zur Pathogenese von SLE und SS beitragen, indem sie die Ro52-vermittelte Ubiquitylierung hemmt.
7., Schlussfolgerungen
Obwohl Anti-Ro-Antikörper als nützlicher diagnostischer Marker für SLE und SS verwendet wurden, sind sie die am häufigsten vorkommenden Autoantikörper bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen. Vor allem sind Anti-Ro52-Antikörper spezifisch mit Myositis, SSc und PBC assoziiert. Darüber hinaus sind Anti-Ro52-Antikörper mit einer Vielzahl von Symptomen bei Autoimmunerkrankungen verbunden. Daher sollte eine separate Messung von Anti-Ro52-und Anti-Ro60-Antikörpern klinisch nützlich sein., Anti-Ro52-Antikörper können eine pathologische Rolle spielen, indem sie nicht nur Gewebe direkt schädigen, sondern auch die Aktivität von Ro52-Antigenen hemmen. Weitere Untersuchungen des Ro-Autoantigen-Autoantikörpersystems könnten eine neue Strategie zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen bieten.
Interessenkonflikt
Die Autoren haben keinen finanziellen Interessenkonflikt.
Danksagungen
Die Autoren danken Herrn Tom Kiper für seine Rezension des Papiers. Diese Arbeit wurde durch Forschungsstipendien der Japan Society for the Promotion of Science KAKENHI (Nr., Yoshimi) und Kanagawa Nanbyo Studie Foundation (R. Yoshimi). Diese Arbeit wurde auch teilweise durch das intramurale Programm von NICHD, National Institutes of Health, USA, unterstützt.