Abstrakt
Anti-Ro – /SSA-antistoffer er blandt de hyppigst fundne autoantistoffer mod opløselige nukleare antigener og har været forbundet med systemisk lupus erythematosus (SLE) og Sjögren ‘ s syndrom (SS). Selvom tilstedeværelsen af disse autoantistoffer er et af kriterierne for diagnose og klassificering af SS, ses de også nogle gange i andre systemiske autoimmune sygdomme., I de sidste par årtier, viden om forekomsten af anti-Ro – /SSA-antistoffer i forskellige autoimmune sygdomme og symptomer er blevet udvidet, og den kliniske betydning af disse antistoffer er stigende. Ikke desto mindre er antistoffernes patologiske rolle stadig dårligt forstået. I dette papir opsummerer vi milepælene i anti-Ro/ssa autoantistofsystemet og giver ny indsigt i sammenhængen mellem autoantistofferne og patogenesen af autoimmune sygdomme.
1., Indledning
Systemiske autoimmune sygdomme, herunder systemisk lupus erythematosus (SLE) og Sjögren ‘ s syndrom (SS), er en kategori af de medicinske tilstande, der påvirker flere organer, og er relateret til autoimmune reaktioner. Disse er almindeligt karakteriseret ved udviklingen af autoantistoffer mod intracellulære autoantigener. Faktisk er diagnose, klassificering og prognose ofte afhængige af specificitet og niveauer af autoantistofferne ud over kliniske symptomer og andre laboratorieevalueringer., Blandt autoantigener er ekstraherbare nukleare antigener (Ena) opløselige cytoplasmatiske og nukleare komponenter med over 100 forskellige antigener beskrevet. De vigtigste antigener, der anvendes i immunologiske laboratorier til påvisning, er Ro, La, Sm, RNP, Scl-70 og Jo1 . Anti-Ro/SSA og anti-La/SSB-antistoffer er blandt de hyppigst fundne autoantistoffer mod ENA og har traditionelt været forbundet med SLE, SS, subakut kutan lupus erythematosus (SCLE), og neonatal lupus erythematosus (NLE) ., Anti-Ro/SSA og anti-La/SSB kan påvises i 70-100% og 40-90%, henholdsvis af patienter med SS , og tilstedeværelsen af disse autoantistoffer er et af kriterierne for diagnose og klassificering af SS .
anti-Ro/SSA og anti-La / SSB antistoffer blev oprindeligt beskrevet i 1961 som to udfældende antistoffer, der reagerede med antigener indeholdt i ekstrakter fra spytkirtler og lacrimale kirtler hos patienter med henholdsvis SS, betegnet SjD og SjT . SjD-antigen blev rapporteret at være ufølsomt over for trypsin eller varme, mens SjT-antigen kunne ødelægges ved den samme behandling., I 1969, Clark et al. beskrevet tilstedeværelsen af antistoffer i sera hos patienter med SLE, der reagerede med ribonucleoprotein (RNP) antigener til stede i ekstrakter af kanin og human milt . Forfatterne navngav antistoffet” anti-Ro antistof ” efter den oprindelige patient, i hvilken antistofferne blev identificeret. Den samme gruppe fandt også antistoffer mod et andet opløseligt cytoplasmatisk RNA-proteinantigen, “La” . På omtrent samme tid bemærkede Alspaugh og Tan eksistensen af autoantistoffer i sera hos mange SS-patienter, som reagerer med antigener kaldet “SSA” og “SSB” ., SSB-antigen blev også beskrevet som” Ha”, et antigen målrettet af sera fra patienter med SLE og SS . Senere blev Ro og La påvist at være antigenisk identiske med SSA og SSB .
Mens anti-Ro – /SSA-antistoffer er primært fundet i patienter med SLE, og SS, de er også nogle gange ses i andre systemiske autoimmune sygdomme, såsom systemisk sklerose (SSc), polymyositis/dermatomyositis (PM/DM), mixed connective tissue disease (MCTD), og leddegigt (RA) .,
selvom disse anti-Ro / SSA-antistoffer er blevet anvendt som en nyttig diagnostisk markør for SLE og SS i årtier, er antistoffernes patologiske betydning stadig ikke afklaret. I dette papir opsummerer vi milepælene i anti-Ro/SSA autoantistoffer og giver ny indsigt i sammenhængen mellem autoantistoffer og autoimmune sygdomme.
2. To autoantigener til SSA autoantistoffer, Ro52 og Ro60
i 1981, Lerner et al. viste, at Ro-antigenerne forbinder med små cytoplasmatiske RNA ‘ er og danner ro-ribonucleoproteiner (Ro-RNP) partikler ., Senere blev Ro-antigener fundet at bestå af to forskellige proteiner, Ro60 og Ro52. Målantigenet for anti-Ro autoantistoffer blev først identificeret som et 60 kDa-protein, der eksisterer som RNP-komplekser med små cytoplasmatiske RNA ‘ er (hY-RNA) i 1984 . Efterfølgende blev komplementært DNA (cDNA) af Ro60 klonet . Ben-Chetrit et al. først opdagede, at et 52 kDa-protein, der hedder Ro52, var en del af Ro-antigenerne i 1988 , og tre år senere blev cDNA fra human Ro52 klonet . Hos mennesker er ro60-genet cirka 32 kb i størrelse, placeret på kromosom 19, mens Ro52-genet er 8.,8 kb i størrelse, placeret på kromosom 11. Selvom Ro52-proteinet oprindeligt blev foreslået at være en del af Ro-hY-RNA-komplekset med Ro60 , kunne efterfølgende undersøgelser ikke bekræfte en direkte interaktion mellem proteinerne . De seneste undersøgelser dokumenterede, at Ro52 og Ro60 er lokaliseret til anden celle rum, og at anti-Ro52 og anti-Ro60 antistoffer har forskellige kliniske foreninger . Det er således stadig uklart, hvorfor autoantistoffer til disse to proteiner er så tæt forbundet.,ro52 er et interferon (IFN)-inducerbart protein , og det induceres også ved virusinfektion eller Toll-lignende receptorindgreb (TLR) via type i IFN-induktion . Efter den første demonstration af Ro52 ubiquitin E3 ligase aktivitet af Wada et al. flere rapporter til støtte for konklusionen er blevet offentliggjort af andre grupper . Nylige undersøgelser, herunder ro52 gene disruption studies, tyder på, at Ro52 er en negativ regulator for proinflammatorisk cytokinproduktion. Yoshimi et al., bemærkede en stigning i produktionen af NF-kB-afhængige cytokiner, såsom IL-1β, TNFa og IL-6, der blev observeret i fibroblaster sammenlignet med vilde fibroblaster . Data i overensstemmelse med denne rapport blev offentliggjort af en anden gruppe . En anden gruppe rapporterede, at mus med Ro52-mangel udvikler ukontrolleret inflammation og systemisk autoimmunitet som følge af mindre vævsskade forårsaget af øremærkning ., I disse mus frigav knoglemarvsafledte makrofager og splenocytter fra de mutante mus flere inflammatoriske cytokiner, IL-6, TNFa, type i IFN og IL-23, Efter TLR-aktivering sammenlignet med vild type.
Flere undersøgelser tyder på mulige associationer mellem allelerne polymorfier af Ro52 og sygdomsmodtagelighed og øget anti-Ro52 antistoffer i SLE-og SS . Endvidere er der rapporteret om en dobbelt stigning i ekspressionen af Ro52-transkripter i perifere blodmononukleære celler (PBMC) hos patienter med SLE og SS sammenlignet med sunde kontroller .,
På den anden side binder Ro60-antigen til ~100 NT-ikke-kodende RNA ‘ er kaldet hY-RNA . Det blev for nylig rapporteret, at Ro60 protein, der har en ringform, der binder sig til fejlfoldede noncoding Rna i hvirveldyr, kerner og fungerer som en kvalitet checkpoint for RNA misfolding med molekylære anstandsdamer for defekt Rna . De fejlfoldede RNA ‘ er er målrettet af Ro60 for nedbrydning . Musene, der mangler Ro60-proteinet, udvikler et autoimmun syndrom karakteriseret ved autoantistofproduktion, glomerulonefritis og øget følsomhed over for bestråling med ultraviolet lys ., Således kan Ro60 have en rolle at beskytte mod autoimmun respons.
3. Epitoper på ro autoantigener
flere undersøgelser viste, at epitoper af ro52 og Ro60 proteiner har forskellig konformationsafhængighed . På Ro52-proteinet genkender de fleste sera lineære epitoper i det denaturerede molekyle, der generelt er placeret i leucin-lynlåsstedet og ikke udtrykt på overfladen af det native protein. I modsætning hertil er epitoperne, der genkendes af anti-Ro60-antistoffer, meget konformationelle, og antistofferne mister stort set bindingsaktiviteten til det denaturerede protein.
d .rner et al., viste, at den centrale region, aminosyre (aa) 153-245, er den vigtigste immunogene region af Ro52-antigen, og de stærkeste antigene epitoper er placeret inden for aa 197-245-regionen inklusive leucin-lynlåsmotivet . Antistof svar er rettet mod denne store antigene region uanset den underliggende autoimmune sygdomme, selv om den påfaldende forskellige niveauer af antistoffer og anerkendelse af epitoper på aa 153-196 kan være relateret til forskellige sygdomme udtryk., Efterfølgende blev sera fra patienter med SS fundet at reagere heterogent på polyubi .uitylerede Ro52, sandsynligvis på grund af deres forskellige antigene epitoper .
McClain et al. beskrevet, at den indledende epitop på Ro60, før klinisk sygdom debut, omfatter et peptid, aa 169-180 . Denne epitop krydsreagerer direkte med et peptid, aa 58-72, af Epstein-Barr-virusets nukleare antigen-1 (EBNA-1). Dataene understøtter hypotesen om, at Epstein-Barr-virusinfektionen havde en formodet udløsende virkning ved at forbedre udviklingen af autoantistoffer mod Ro60 gennem molekylær efterligning .,
polyklonal klasse-s .itched anti-Ro og anti-La respons kan fremkaldes ved immunisering af normale mus med rekombinant La-protein . I denne proces blev produktionen af autoantistoffer til forskellige ikke-overlappende regioner i La induceret. Desuden inducerer den samme immunisering hurtigt produktionen af specifikke Ro60-antistoffer. Gensidigt producerede mus, der var immuniseret med Ro60-protein, anti-La-antistoffer., Denne intra – og intermolekylære spredning af autoantibody svar tyder på, at udviklingen af autoantistoffer til flere dele af Ro/La RNP kompleks kan følge den oprindelige svar til en enkelt epitopen og foreslår som en generel forklaring på forekomsten af blandet autoantibody mønstre i forskellige systemiske autoimmune sygdomme.
tilgængeligheden af Ro / La-kompleks for immunsystemet er stadig ukendt., Baseret på den antigendrevne immunresponshypotese antyder flere værker, at den kan relateres til et unormalt udtryk på celleoverfladen som en konsekvens af UV-bestråling , o .idativ stress , TNFa-behandling , virusinfektion eller østradiolbehandling . En anden mekanisme til anti-Ro og anti-La antistoffers produktion kunne relateres til antigenholdigt apoptotisk affald under programmeret celledød .
4., Anti-Ro-antistof og demografisk funktion
Anti-Ro-antistoffer kan påvises alene i mange sera, mens anti-La-antistoffer normalt ledsages af anti-Ro-antistoffer. HLA klasse II fænotype kan understøtte epitop spredning. Tilstedeværelsen af anti-Ro og/eller anti-La antistoffer er mere slående forbundet med HLA-DR3 og / eller HLA-DR2 . HLA-DR3 er forbundet med både anti-Ro og anti-La antistofproduktion, mens HLA-DR2 favoriserer anti – SSA-antistofsyntese . HLA-d.-alleler er også knyttet til anti-Ro-og anti-La-antistofresponser., Både d .1 og D .2 alleler er forbundet med høje koncentrationer af disse autoantistoffer . Dataene fra restriction fragment length polymorphism (RFLP) analyse viste også, at HLA-d .alleler er relateret til anti-Ro antistofrespons. I denne undersøgelse, er alle patienter med anti-Ro-antistoffer havde en glutamin rest på position 34 i den yderste domæne DQA1 kæde og/eller en leucin på position 26 i den yderste domæne DQB1 kæde., Patienter med både anti-Ro-og -La antistoffer, var mere tilbøjelige til at have alle fire af deres DQA1/DQB1 kæder, der indeholder disse aminosyrer rester end enten anti-Ro-negative SLE-patienter eller kontrol. Disse data implicerer specifikke aminosyrerester på både d .a1-og D .b1-kæder placeret på gulvet i antigenbindingsspalten i HLA-d .a1:B1-heterodimer.
Ro52 er en immunologically uafhængige autoantibody system, og anti-Ro52 antistoffer kan eksistere uden tilstedeværelsen af samtidige anti-Ro60 antistoffer i systemiske autoimmune sygdomme. Peene et al., fandt, at anti-Ro52 antistoffer er precipitin negative, ikke samlet op af Ro enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA) der er baseret på naturlige Ro proteiner, og jeg har ingen specifikke antinukleare antistof (ANA) fluorescens farvning mønster . Som følge heraf detekteres anti-Ro52-antistoffer ofte ikke ved klassiske Ro-detektionsmetoder, som har en bias mod anti-Ro60-reaktivitet. Desuden, Schulte-Pelkum et al. viste, at anti-Ro52 og anti-Ro60-reaktivitet kan maskere hinanden, og at mere end 20% af Ro-positive sera kan gå uopdaget i assays, der bruger blandede antigener ., Derfor anbefalede forfatterne, at anti-Ro52 og anti-Ro60 antistoffer skulle testes separat.
Der er tale om et papir, der viser, at forekomsten af isolerede anti-Ro52 antistoffer var ca 0,5%, og at registreringen ikke føre til væsentlige kliniske fordel, da det aldrig var den eneste forklaring på symptomer . På den anden side; flere grupper demonstrerede vigtigheden af separat påvisning af anti-Ro52 og anti-Ro60 antistoffer, når man overvejer diagnosen og især hos patienter med myositis ., I en nylig undersøgelse, hyppigheden af anti-Ro52 antistoffer var på samme måde som anti-Ro60 i alle grupper, men det myositis (35.4% versus 0.0%, ) og SSc (19.0% versus 6.0%, ) årgange hjælp enighed af tre forskellige laboratoriemetoder . I den samme undersøgelse procenter af anti-Ro52 antistoffer påvises uden anti-Ro60 antistoffer også varieret fra 5,4% i barndommen SLE til 35,4% i myositis gruppe. I SS-gruppen havde 63, 2% af anti-Ro52 antistof-positive sera også autoantistoffer mod Ro60.
siden Rutjes et al., fundet anti-Ro52 reaktivitet i 58% af anti-Jo-1 antistof-positiv myositis sera i 1997; flere grupper bekræftede dataene i efterfølgende undersøgelser . Den gennemsnitlige tilfældighed af reaktivitet over for Ro52 og Jo-1 var 70% (, odds ratio = 14, 17,) hos Anti-Jo-1 antistof-positive sera hos myositis-patienter i en nylig undersøgelse . Disse observationer antyder også tidligere konklusioner om, at anti-Ro52-antistof faktisk er et uafhængigt autoantistof for myositis .
anti-Ro52 antistoffer coekspresseres ofte med antistoffer mod opløseligt leverantigen (SLA) ., Tilstedeværelsen af anti-Ro52 antistoffer er blevet rapporteret i 77-96% af patienter med anti-SLA-antistoffer, og patienter med dual-antistoffer, der havde en højere frekvens af HLA-DRB1 og lavere forekomst af HLA-DRB1 end patienter med anti-Ro52 antistoffer alene.
5. Anti-Ro-Antistoffer og Autoimmune Sygdomme
Anti-Ro-antistoffer er de mest udbredte autoantistoffer blandt mange autoimmune sygdomme, selv om deres patologiske rolle, er stadig kontroversielt . Kliniske manifestationer relateret til anti-Ro-antistoffer er opsummeret i tabel 1.
5, 1., SLE og SS
Anti-Ro-antistoffer observeres ofte i forbindelse med SLE , SS/SLE-overlapningssyndrom , SCLE og NLE . I modsætning hertil er anti-La-antistof tættere forbundet med SS. Anti-Ro antistoffer kan påvises hos henholdsvis 70-100% og 40-90% af patienterne med SS og SLE, mens anti-La antistoffer kan påvises hos henholdsvis 35-70% og 45% af patienterne med SS og SLE . SLE-patienter med C2 og C4-mangel har en tendens til at have anti-Ro-antistoffer med kutane manifestationer og polyarthritis, uden nyre-eller CNS funktioner .,
Anti-Ro og anti-La antistoffer er fundet tidligere end andre SLE-relaterede autoantistoffer, såsom anti-dsDNA, anti-ribonucleoprotein (RNP), og anti-Sm-antistoffer, og er til stede i gennemsnit 3.4 år før diagnosen SLE . Et andet papir viser også, at den autoantistoftype, der vises først inden symptomdebut, er anti-Ro-antistoffer, der vises i gennemsnit 6, 6 år . Nogle grupper foreslår en tæt sammenhæng mellem anti-Ro-antistoffer og sen begyndelse af SLE med symptomdebut efter 50-årsalderen ., Der er modstridende data om korrelationen mellem anti-Ro-antistoftitere og sygdomsaktivitet i løbet af SLE og SS .
Anti-Ro-antistoffer har været rapporteret at være forbundet med lysfølsomhed, SCLE, kutan vaskulitis (palpabel purpura), og hematological lidelse (anæmi, leukopeni og trombocytopeni) . Interstitiel pneumonitis har også været tæt forbundet med anti-Ro-antistoffer hos patienter med SLE, men der er indtil videre ingen tegn på en direkte inddragelse af antistoffer i patogenesen af lungesygdom ., Forholdet mellem anti-Ro-antistoffer og nonerosiv deformerende arthritis, kaldet Jaccouds artropati, er blevet rapporteret .
I SS, anti-Ro, og anti-La antistoffer er til stede i lacrimal væske af nogle patienter og deres tilstedeværelse i serum eller lacrimal væske er forbundet med graden af keratoconjunctivitis sicca . High titer for anti-Ro og anti-La antistoffer også har vist sig at være forbundet med en større forekomst af extraglandular manifestationer, især purpura, leukopeni, og lymphopenia .
5. 2., NLE
NLE er en passivt overført autoimmun sygdom, der forekommer hos nogle babyer født til mødre med anti-Ro og / eller anti-La antistoffer . Den mest alvorlige komplikation hos nyfødte er medfødt komplet hjerteblok (CHB), som forekommer hos 1-5% af sådanne graviditeter og 6-25% af efterfølgende graviditeter med et tidligere berørt barn med CHB .,
Siden 1950’erne, blev det anerkendt, at maternel autoantistoffer kan krydse moderkagen, og at fostre af mødre med en autoimmun sygdom kan udvikle sig isoleret medfødt komplet atrioventrikulær blok, der allerede er blevet anerkendt som en selvstændig klinisk enhed . I begyndelsen af 1980 ‘ erne blev der vist en tæt sammenhæng mellem moderens anti-Ro og anti-La antistoffer og CHB . andre træk ved NLE observeres ofte efter fødslen og inkluderer kutan udslæt, hæmatologisk lidelse (trombocytopeni, leukopeni og anæmi) og leverdysfunktion ., I modsætning til CHB opløses disse symptomer på NLE normalt inden for 6 måneder efter fødslen, sammenfaldende med tidspunktet for clearance af moderens antistoffer fra spædbørns cirkulation.
et nyligt papir beskrev, at alle hjertekomplikationer set hos nyfødte var forbundet med moderate til høje (50 50 U / mL) maternelle Anti-Ro-antistofniveauer uafhængigt af anti-La antistoftitere . Begivenhedsraten for CHB var 5% for prospektivt screenede fostre med høje anti-Ro-antistofniveauer (50 50 U/mL; odds ratio: 7.8) og 0% for dem, der blev udsat for lavere titere., På den anden side, spædbørn med prænatal eksponering for høj titer for anti-La antistoffer (≥ 100 U/mL) var mest tilbøjelige til at have noncardiac manifestationer af NLE, med en begivenhed sats på 57% (odds ratio: 4.7). Disse resultater tyder på, at koncentrationen af moderlige autoantistoffer, snarere end deres tilstedeværelse, er forbundet med udviklingen af NLE. Føtal ekkokardiografi bør således reserveres til kvinder med høje anti-Ro-antistoftitere .,
Som de fleste mødre til nyfødte med NLE ikke har nogen bindevævssygdom, et tidligere forslag om, at alle gravide skal undersøges for anti-Ro-antistoffer, uanset deres symptomer eller kliniske status kan anses for rimeligt .
5.3. Andre Autoimmune Sygdomme
Anti-Ro-antistoffer findes også i 3-11% af patienter med SSc og forbundet med sicca symptomer og alvorlige lunge involvering . Anti-Ro-antistoffer kan påvises hos 5-15% af patienterne, der er påvirket af idiopatisk inflammatorisk myopati, inklusive polymyositis (PM) og dermatomyositis (DM)., PM / DM-patienter med anti-Ro-antistoffer viste ofte en specifik reaktivitet over for Ro52 uden Ro60 . Tilstedeværelsen af anti-Ro52 antistoffer, der er forbundet med anti-Jo-1 antistoffer eller andre anti-aminoacyl transfer RNA synthetase (ARS) antistoffer . Sameksistensen af anti-Ro og anti-Jo-1 antistoffer synes at være relateret til en mere alvorlig interstitiel lungesygdom sammenlignet med patienterne med anti-Jo-1 antistoffer alene .
Anti-Ro antistoffer påvises hos 3-15% af patienterne med RA ., De fleste RA-patienter med anti-Ro-antistoffer, der deler den samme ekstra-artikulær funktioner, såsom sicca, lysfølsomhed, purpura, leukopeni, anæmi, og hypocomplementemia . Nogle forfattere har også nævnt en stærk sammenhæng mellem anti-Ro-antistoffer og udviklingen af bivirkninger ved behandling med guldsalte eller D-penicillamin . I en nylig rapport foreslås anti-Ro-antistoffer at være en uafhængig faktor, der er forbundet med et utilstrækkeligt respons på tumornekrosefaktor (TNF) – hæmmere hos patienter med RA .,
anti-Ro52 antistoffer har en høj specificitet i primær galde cirrhose (PBC), en autoimmun leversygdom. De findes hos 28% af patienterne med PBC og i et mere avanceret histologisk Stadium . Højere serum bilirubin og IgM niveauer på diagnosetidspunktet er relateret til anti-Ro52 antistoffer. Antistoffer til Ro52 er også fundet i 38% af patienter med type 1 autoimmun hepatitis, og de, sammen med anti-SLA-antistoffer, er uafhængigt associeret med udvikling af skrumpelever og hepatisk død eller levertransplantation .
6., Anti-Ro-antistoffers patogene rolle
selvom autoantistoffers patogene rolle ved autoimmun sygdom endnu ikke er afklaret, er der fremsat hypoteser, der indikerer, at anti-Ro-antistoffer kan have en direkte rolle i skadelige væv. UV-bestråling inducerer de novo syntese af ro-antigenerne i både cytoplasmaet og kernen i keratinocytter . Desuden øger UV-bestråling ekspressionen af antigenerne på celleoverfladen , hvilket øger muligheden for direkte skade på keratinocytter med anti-Ro-antistoffer ., Baseret på dataene udviklede Norris en hypotetisk model af patogenesen af lysfølsomhed . (1) UV-eksponering fører til en øget syntese og ekspression af Ro-antigen på overfladen af epidermale keratinocytter; (2) anti-Ro-antistoffer fra cirkulationen binder til antigenerne på celleoverfladen; (3) Fc-domænerne for de bundne anti-Ro-antistoffer genkendes af lymfocytter, hvilket fører til keratinocytdød., Denne hypotese var i overensstemmelse med den følgende undersøgelse, der viser, at lysfølsomhed og titer af cirkulerende anti-Ro/anti-La antistoffer var direkte korreleret med udtryk af Ro og La antigener i huden eksemplarer af patienter med SLE . Patienter med SS og SLE med anti-Ro og/eller anti-La antistoffer viser dog kun sjældent lysfølsomhed .
yderligere bevis for en direkte patogen rolle af anti-Ro og anti-La kan findes i undersøgelser af NLE., Hjerteskaden er relateret til ekspressionen af Ro og La antigener i føtal hjertevæv fra den 18 .Til 24. uge, især placeret på overfladen af hjertemyocytter. Tidligere undersøgelser viste, at binding af anti-Ro og/eller anti-La antistoffer mod apoptotiske cardiocytter hæmmer deres fjernelse af sunde cardiocytter under den fysiologiske celledelingsproces i embryogenese . Det øger også urokinase plasminogen aktivator- (uPA-)/uPA receptor- (uPAR-) afhængige plasminogen og TGF-β aktivering ., Igen er det stadig uklart, hvorfor NLE udvikler sig i kun nogle, men ikke alle antistofeksponerede fostre.
interessant nok kan nogle anti-Ro-antistofpositive voksne patienter med bindevævssygdom have forstyrrelser i hjertepolarisering. Signifikant øgede gennemsnitlige korrigerede intervalst (tctc) intervaller var til stede blandt anti-Ro antistof-positive patienter sammenlignet med anti-Ro antistof-negative individer . Det forlængede intervaltc-interval ser ud til at kunne henføres direkte til den elektrofysiologiske interferens af anti-Ro-antistoffer med inhiberingen af Ir-strømmen i hjertemyocytter ., Ventrikulære arytmier kan også være mere udbredt hos dem med anti-Ro antistoffer .
er der nogen mulighed for, at anti-Ro-antistoffer mødes med Ro-antigener inde i cellen? For nylig er det blevet rapporteret, at IgG kan komme ind i cytoplasma af nonimmune celler gennem cellemembranen sammen med virus . I dette papir fungerer Ro52 som en cytosolisk IgG-receptor; den rekrutterer hurtigt indkommende antistofbundet virus og målretter den mod den proteasomale nedbrydning via dens E3 UBI .uitinligaseaktivitet. Dette antyder muligheden for intracellulær autoantigen-autoantistof interaktion., En nylig rapport viser, at anti-Ro52-antistoffer hæmmer E3-ligaseaktiviteten af Ro52 ved sterisk at blokere E2/E3-interaktionen mellem Ro52 og UBE2E1 . Selv om det stadig at blive undersøgt, om nok anti-Ro52 autoantistoffer kan indtaste celler i tilstrækkelig grad at hæmme Ro52 funktion som en negativ proinflammatoriske cytokin regulator, denne hæmning kan bidrage til patogenesen af SLE-og SS ved at hæmme Ro52-medieret ubiquitylation.
7., Konklusioner
selvom anti-Ro-antistoffer er blevet anvendt som en nyttig diagnostisk markør for SLE og SS, er de de mest udbredte autoantistoffer blandt forskellige autoimmune sygdomme. Frem for alt er anti-Ro52-antistoffer specifikt forbundet med myositis, SSc og PBC. Desuden er anti-Ro52-antistoffer relateret til en række symptomer ved autoimmune sygdomme. Således bør separat måling af anti-Ro52 og anti-Ro60 antistoffer være klinisk nyttig., Anti-Ro52 antistoffer kan have patologiske roller, ikke kun ved at beskadige væv direkte, men også ved at hæmme aktiviteten af Ro52 antigener. Yderligere undersøgelser af Ro autoantigen-autoantistofsystemet kan tilbyde en ny strategi til behandling af autoimmune sygdomme.
interessekonflikt
forfatterne har ingen økonomisk interessekonflikt.
anerkendelser
forfatterne takker Mr. Tom Kiper for hans gennemgang af papiret. Dette arbejde blev støttet af research Grants from Japan Society for the Promotion of Science KAKENHI (nr. 23791118) (R., Yoshimi) og Kanaga .a Nanbyo Study Foundation (R. Yoshimi). Dette arbejde blev også delvist støttet af det intramurale Program fra NICHD, National Institutes of Health, USA.