Grænser | Neutrofile og Makrofager: de Vigtigste Partnere i Phagocyte Cell Systemer | Immunologi

Indledning

Når smittefarlige stoffer passere de perifere forsvar og invadere steril krop områder, de står over for medfødte antimikrobiel mekanismer. De patologiske resultat af tilstedeværelsen af en mikrobe inden for en vært, er afhængig af virulensen af patogenet, og om forsvaret kompetence host (Finlay og Falkow, 1989; Casadevall og Pirofski, 2001)., Når man fungerer som patogen, lever det infektiøse middel fra dets patogenicitet, men når værtens antimikrobielle beskyttelsesmekanismer dominerer, er der den effektive beskyttende indgriben fra flere immun-og ikke-immunceller. Denne intervention er afgørende centreret om fagocytcellernes antimikrobielle aktiviteter, hovedsageligt makrofager og neutrofiler., Selvom epitelceller, fibroblaster og andre celler kan fagocytose, anvendes udtrykket fagocytter i denne tekst til celler, hvis hovedfunktion er fagocytose, og som klassisk er blevet kaldt professionelle eller dedikerede fagocytter, nemlig neutrofiler, inflammatoriske monocytter, makrofager og umodne dendritiske celler (DCs).

Fagocytose er den proces, hvor eukaryote celler opsluge store partikler (>0.5 µm), herunder prokaryote og eukaryote celler., Når der fungerer som en mikrobe-drab mekanisme, fagocytose udløser rige antimikrobiel processer, der anvender en bred vifte af mekanismer, der involverer oxidanter som reaktive ilt og kvælstof arter (ROS, RNS), granula proteiner og jern-tilbageholdelse af molekyler (anmeldt i Flannagan ‘ et al., 2009). Selvom fagocytter opererer ved hjælp af fagocytiske og ikke-fagocytiske mekanismer (Silva, 2010a,B), er fagocytose den aktivitet, der giver deres typiske karakter.,

Metchnikoff, Fagocytter, og Fagocytose

Mens lavere eukaryoter bruge fagocytose primært til købet af næringsstoffer, fagocytose i metazoans er primært udført af specialiserede faglige fagocytter, makrofager og neutrofiler, en bred vifte af opgaver, som omfatter, men er ikke begrænset til, udbredelse og ødelæggelse af invaderende patogener (Dale et al., 2008; Cassatella et al., 2009; Silva, 2010a, B).,

selvom cellernes optagelse af partikler er blevet rapporteret før, introducerede Metchnikoff, stimuleret af Carl Claus, udtrykket “fagocyt”, og teorien om fagocytose og fagocytiske celler er et grundlæggende bidrag fra Metchnikoff. Hans skelsættende observationer bag fagocytose teori er udførligt omtalt i to publikationer, der er oversat til engelsk (Metchnikoff, 1893, 1905) og i biografiske tekster (se for eksempel Tauber, 2003; Kaufmann, 2008). Metchnikoff forstod, at fagocytose repræsenterer en central forsvarsmekanisme for værten mod mikrobielle angribere., De vigtigste rødder i teorien om fagocytiske celler stammer fra de indledende observationer foretaget i søstjernelarver og senere hos hvirveldyr. I 1984, hvor han arbejdede med naturlig gærinfektion hos Daphnia, rapporterede han om fagocyternes antimikrobielle aktivitet. I 1887 beskrev han de to typer professionelle fagocytter hos hvirveldyr, makrofager og neutrofiler, sidstnævnte kaldte oprindeligt “mikrofager” (Metchnikoff, 1893)., Et andet vigtigt metchnikoffs Bidrag til fagocytosefeltet var forståelsen af, at lampreys larver (ammocoetes) var den laveste biologiske enhed, hvor makrofager og neutrofiler sameksisterede (Metchnikoff, 1905).

Den morfologiske antinomy macrophage/microphage stammer fra Metchnikoff, baseret på morfologiske forskelle i størrelsen af de to fagocytter (Metchnikoff, 1893), ikke har en tilsvarende parallel med hensyn til deres funktion., Ja, når i betragtning af de roller af de to fagocytter mod mikrobiel infektion, Metchnikoff opkald neutrophils “principal kombattanter” og hele hans publikationer og foredrag, han understregede, at både makrofager og neutrofiler, der var vigtige spillere: “Fagocytose er udstillet, ikke kun af makrofager men også i høj grad af microphages, som skiller sig ud som den defensive celler par excellence mod mikroorganismer” (Metchnikoff, 1905).,

Neutrofiler: Arketyper af Phagocyte Celler

På trods af den betydning, Metchnikoff tilskrives neutrofiler som en phagocyte arketype, den post-Metchnikoff udviklende tendens var at overveje, makrofager de væsentlige fagocytter minimere betydningen af neutrofiler. Dette macrophage-centreret opfattelse blev afspejlet i udelukkelse af neutrofile i den indledende tildeling, i 1967, af mærket “professionel fagocytter” til makrofager (Rabinovitch, 1967), og i skabelsen af systemer af phagocytic celler, der udelukkede den neutrofile (Aschoff, 1924; Volterra, 1927; van Furth et al.,, 1972). Denne celle blev på det tidspunkt betragtet som en terminalt differentieret fagocyt med meget begrænset funktionel kapacitet. Men udviklingen af viden om fagocytter gradvist ført til en ny opfattelse af neutrofiler, som arketypiske phagocytic og modulator immunceller, med en fælles oprindelse, at der makrofager (Cassatella, 1995, 1999; Rabinovitch, 1995; Akashi et al., 2000; Cassatella et al., 2009; Borregaard, 2010; Silva, 2010b; Costantini og Cassatella, 2011; Mantovani et al., 2011)., Dette nye perspektiv af neutrofilen fremhævede nye uventede evner for denne væsentlige komponent i immunsystemet, som stadig er under yderligere undersøgelse i dag.

selvom den varierer blandt pattedyr, er neutrofile antimikrobielle kapacitet højere end makrofagernes (Levy, 2004; Segal, 2005). Neutrofiler er udstyret med et stort udvalg af mikrobicide mekanismer og bruger flere antimikrobielle molekyler opbevaret i enorme mængder i granuler (Borregaard og Co .land, 1997; Segal, 2005)., Produktion af ROS er mest fremtrædende i neutrofiler sammenlignet med makrofager (Nathan og Shiloh, 2000). Flere antimikrobielle proteiner, der er en vigtig del af neutrofile arsenal mangler eller er knappe i vævet macrophage (Levay og Viljoen, 1995; Lehrer og Ganz, 2002; Selsted og Ouellette, 2005). Dette er tilfældet med defensiner og cathelicidiner, de største familier af pattedyrs antimikrobielle peptider af neutrofiler (Gan., 2003) og lactoferrin (Levay og Viljoen, 1995)., Det bakteriedræbende / permeabilitetsforøgende protein (BPI) er også specifikt for neutrofiler (Oleiss og Olsson, 1987). Myeloperoxidase (MPO), som er et vigtigt enzym, der er involveret i oxidativt antimikrobiel mekanismer af neutrofiler, der er til stede i omløb pattedyr monocytter, men er tabt, da disse gamle i makrofager (Klebanoff, 2005), som korrelerer med forfald i antimikrobiel aktivitet (Locksley et al., 1987).

Fagocytcellesystemer

biologiske cellulære systemer er grupper af celler, der deler fælles træk, for det meste funktion og oprindelse (Aschoff, 1924; van Furth et al., 1972)., Efter metchnikoffs pionerundersøgelser er der skabt flere fagocytiske celler, og underligt nok var alle disse begrænset til mononukleære celler og ekskluderede neutrofiler. Et argument, der blev anvendt i forslaget om disse mononukleære systemer, var, at Metchnikoff betragtede makrofager som de vigtigste fagocytiske celler, en fortolkning, som som diskuteret ovenfor, ikke er berettiget., Aschoff (1924) skabte “reticuloendothelial system” (RES), dannet af mononukleære celler med formodet fagocytisk kapacitet, men neutrofiler blev efterladt udenfor for ikke at blive betragtet som større fagocytter (Aschoff, 1924). Efter progressiv kritik af de tidligere systemer blev det “mononukleære fagocytsystem” (MPS) oprettet i 1969 baseret på et forslag fra van Furth og kolleger på en konference dedikeret til mononukleære fagocytter. Dette forslag blev formelt offentliggjort (van Furth et al .,, 1972) og beskrev MPS som et system af dedikerede fagocytiske celler med lignende morfologi, funktion, oprindelse og kinetik, gruppering af monocytter/makrofager og deres forstadier, men igen eksklusive neutrofiler. Denne udelukkelse var baseret på argumentet om, at “selvom polymorfonukleære fagocytter også er mononukleære, hører de til en anden cellelinie på grund af deres forskellige oprindelse og divergerende kinetiske og funktionelle opførsel” (van Furth et al., 1972)., Når de PARLAMENTSMEDLEMMER, der var foreslået, viden om myelogenesis var begrænset, og den fælles oprindelse af neutrofile og makrofager var ikke kendt, de neutrofile blive anset for at tilhøre en celle linje adskilt fra de PARLAMENTSMEDLEMMER, der er medlemmer af og til være en terminalt differentierede phagocytic effektor med begrænset kinetisk og funktionelle kapacitet.

omfattende fagocytcellesystemer skal omfatte neutrofiler, og Silva foreslog for nylig et forstørret systemgruppering af dedikerede fagocytiske celler inklusive neutrofiler (Silva, 2010a)., Alle dedikeret fagocytter er i myeloid slægt (Figur 1), da de stammer fra de “almindelige myeloide stamceller” (Common) via “granulocyt/macrophage slægt-begrænset stamceller” (Gmp; Akashi et al., 2000; i Iasaki og Akashi, 2007). Således blev det nye system mærket myeloid fagocytsystem (MYPS; Silva, 2010a). Her forlænges begrundelserne for et sådant forslag, og MYPS karakteriseres yderligere med fokus på menneske-og musestudier., figur 1

medlemmerne af MYPS

leukocytterne af myps deler Oprindelse, ivrige fagocytiske evner og kinetik. Med hensyn til deres morfologi er forløberformerne for alle medlemmer af MYPS ens bortset fra den modne cirkulerende neutrofil. Modne neutrofiler er mononukleære som de andre medlemmer af MYPS, men den terminale modne form er morfologisk differentieret og har en polylobed kerne., Dette er blevet betragtet som en strukturel specialisering, der letter den mekaniske deformation, hvilket gør det muligt for neutrofiler at “klemme” gennem trange rum, når de flytter til inflammatorisk/infektiøs foci.listen over MYPS-medlemmer, der foreslås nedenfor, skal muligvis ændres i henhold til den konstant udviklende viden på dette område. Dette er især relevant for DCs, da de i vid udstrækning deler oprindelsen og funktionen af andre cellemedlemmer af MYPS. Af varsel er alle undtagen neutrofiler antigenpræsenterende celler., Imidlertid, da begrebet MYPS, som det står i øjeblikket, kræver en høj fagocytisk profil, blandt DC-cellepopulationerne, kun umodne myeloide DCs blev inkluderet.

neutrofiler

alle granulocytter er fagocytiske, men neutrofiler (mus og humane nøglemarkører: CD66b, LY6-g) er de eneste, der udviser ivrig fagocytose. Som allerede understreget har neutrofiler erhvervet en progressiv status af grundlæggende fagocytiske immunceller (Cassatella, 1995, 1999; Rabinovitch, 1995; Cassatella et al., 2009; Borregaard, 2010; Silva, 2010b; Costantini og Cassatella, 2011; Mantovani et al.,, 2011) med fagocytiske evner, der er bedre end makrofager (se Afsnit neutrofiler: arketyper af fagocytceller). Omfattende anmeldelser af disse leukocytter inkluderer nylige bidrag (Nathan, 2006; Nauseef, 2007; Dale et al., 2008; Borregaard, 2010).,

Inflammatoriske Monocytter

Inflammatoriske monocytter udgør en heterogen gruppe af macrophage stamceller og har været opdelt i to undergrupper: en kortvarig “inflammatoriske subset” (centrale markører; mus: CD11b, F4/80, Ly6 C; human: CD11b, LY6C), at boliger til betændte væv, og et “resident delmængde,” med en længere halveringstid, at boliger til ikke-betændt væv (Geissmann et al., 2003). Inflammatoriske monocytter er fagocytiske og bruger denne kapacitet som en antimikrobiel mekanisme (Grage-Griebeno.et al., 2001; Sunderkotter et al., 2004; Serbina et al., 2008; Soehnlein et al.,, 2008c).

makrofager

makrofager (nøglemarkører; mus: CD11b (Mac-1), F4 / 80; menneske: CD33) har bemærkelsesværdige fagocytiske evner, der stort set overgår deres bidrag til direkte antimikrobielle værtsmekanismer til forsvar. Mange nylige omfattende anmeldelser af disse fagocytter er tilgængelige (Hume, 2006; Mosser og Ed .ards, 2008; Serbina et al., 2008; Pluddemann et al., 2011).

umodne myeloide DCs

dendritiske celler (Steinman og Banchereau, 2007) blev ikke inkluderet i MPS, delvis baseret på fortolkningen af, at de “ikke er meget fagocytiske” (van Furth et al.,, 1972). De er en gruppe af primært antigenpræsenterende og immunmodulerende celler, hvis særpræg er blevet diskuteret (Hume, 2008; Geissmann et al., 2010a). Modne DCs betragtes ikke som dedikerede fagocytter og er ikke inkluderet i gruppen af professionelle fagocytter (Rabinovitch, 1995). Modne DCs har en begrænset kapacitet til lysosomal nedbrydning af indtaget materiale (Delamarre et al., 2005) og er i modsætning til neutrofiler og makrofager ikke involveret i direkte patogenclearance (Savina og Amigorena, 2007)., På den anden side er umodne myeloide DCs fagocytiske (Inaba et al., 1993b; Steinman og Swanson, 1995) og har direkte effektor antimikrobiel aktiviteter (Banchereau og Steinman, 1998; Banchereau et al., 2000). Således er de inkluderet som medlemmer af MYPS.

neutrofiler som essentielle medlemmer af Fagocytcellesystemer

flere argumenter berettiger inkludering af neutrofiler i ethvert omfattende fagocytcellesystem som følger.

1., Neutrofile er arketypiske fagocytter: Som nævnt før, udelukkelse af neutrofiler fra de PARLAMENTSMEDLEMMER, der var baseret på den fortolkning, at deres oprindelse og kinetisk og funktionel adfærd, er forskellige fra dem af monocytter/makrofager, fortolkning, der, med fremskridt inden for viden, har vist sig at være ukorrekte.

2. Neutrofiler, monocytter/makrofager og umodne myeloide DCs har en fælles oprindelse: Den oprindelige opfattelse af, at neutrofile og makrofager, der opstår fra en fælles sent knoglemarv forløber (Metcalf, 1989; Inaba et al.,, 1993a) er blevet bekræftet af resultater, der viser, at disse fagocytter stammer fra hæmatopoietiske stamceller (HSC), som differentierer gennem fælles veje, der også fører til umodne myeloide DCs (Akashi et al., 2000; i Iasaki og Akashi, 2007; Figur 1).

3. Makrofager og neutrofiler deler vigtige funktioner: Vigtige funktioner, der deles af makrofager og neutrofiler med hensyn til deres fælles oprindelse, inkluderer: (i) avid fagocytiske evner (Dale et al.,, 2008); (ii) tilstedeværelse af fælles overflademarkører som kemokinreceptorer (Silva, 2010a) og receptorer for Igs og komplement (Dale et al., 2008), og fælles mønstre af cytokin og chemokine sekretion (Silva, 2010a); (iii) fælles udtryk af pattern recognition receptorer (PRR) (Indhegning, 1989); (iv) kooperative deltagelse i planlægning af adaptive immunrespons (Silva, 2010b); (v) scavenger kapacitet ; (vi) lighed på den kinetiske adfærd under inflammatoriske/infektiøse tilstande (Silva, 2010a)., Også at overveje er rapporter om den mulige omdannelse af neutrofiler til makrofager (Araki et al., 2004; Sasmono et al., 2007). Derudover to funktionelle kriterier, der blev taget i betragtning for at vælge celler, der skal grupperes i MPS, nemlig pinocytose og evnen til at fastgøre fast på en glasoverflade (van Furth et al., 1972), vides nu også at blive udstillet af neutrofiler (Hoffstein et al., 1981; Davis et al., 1986).

4., Makrofag/neutrofil funktionelt partnerskab: samarbejdet mellem medlemmerne af et cellesystem forbedrer dets funktionelle effektivitet (Seeley, 2002; Shou et al., 2007). Data diskuteret ovenfor og andre steder (Silva, 2010a,B, 2011) indikerer, at MYPS er en samling af dedikerede fagocytiske celler, der fungerer på en interagerende og kooperativ måde.mens man deler flere funktioner, er makrofager og neutrofiler specialiserede celler med funktionelle og funktionsrelaterede morfologiske særpræg., Disse funktioner er komplementære og giver forskellige niveauer af antimikrobiel kapacitet og cytotoksicitet, og vævsspecifik lokalisering og levetid (Silva, 2010a). Disse karakteristiske træk forklarer, hvorfor makrofager og neutrofiler ikke er i stand til at erstatte hinanden som centrale spillere af antimikrobiel immunitet, som indikeret af patologien forbundet med nogle menneskelige og murine fagocytmangler (Dale og Liles, 2002).,

kombinationen af delte og komplementære træk ved makrofager og neutrofiler fremmer deres kooperative deltagelse som effektorer og modulatorer i immunitet mod infektion (Silva, 2010a,B). Dette samarbejde illustreres tydeligt af makrofagers evne til i deres proces at dræbe intracellulære bakterier at optage proteiner og peptider (f.humant neutrofil peptid 1) produceret og frigivet af neutrofiler. Derudover er makrofager også i stand til at opsluge apoptotiske neutrofiler og gøre brug af de antimikrobielle molekyler, der findes i deres granuler., Baseret på disse resultater (Silva et al., 1989; Sharma et al., 2000; Tan et al. , 2006; Sa 2006ant et al., 2010), i 2009 Silva foreslået begrebet macrophage/neutrofile partnerskab i host reaktion mod infektion (Silva, 2010a), et koncept grundigt gennemgået i Silva (2011).

for rammerne af begrebet macrophage/neutrofile partnerskab (Silva, 2010a,b, 2011), som er en central facet af MYPS system, der omfatter flere kooperative macrophage/neutrofile aktiviteter., (jeg) Ved indledningen af infektiøs betændelse, komplekse netværk af cytokiner og kemokiner stammer gennem interaktion af monocytter/makrofager og neutrofiler på den infektiøse/inflammatoriske foci (Silva, 2010a; Soehnlein og Lindbom, 2010). (ii) amplifikation af makrofagers begrænsede antimikrobielle kapacitet ved erhvervelse af neutrofile potente mikrobicide molekyler uden transit som ekstracellulære skader associeret molekylære mønstermolekyler (dæmpninger), hvilket reducerer skaden på grund af overdreven betændelse (Silva et al., 1989; Silva, 2010a)., I situationer, hvor makrofager håndterer forskellige intramakrofagmikrober på forskellige måder, mobiliseres antimikrobielle komponenter af neutrofile granuler, erhvervet af makrofager gennem optagelse af neutrofiler eller neutrofile granuler, til de forskellige typer mikrobe-holdige vakuoler (Silva, 2011). På disse steder kan de erhvervede molekyler udøve deres antimikrobielle rolle gennem en direkte aktivitet mod intramakrofagpatogenerne (Sharma et al., 2000; Tan et al. , 2006) eller gennem interaktion med de endogene makrofager antimikrobielle mekanismer (Lincoln et al., 1995; Marodi et al.,, 1998). (iii) En ikke-phagocytic facet af det interaktive samarbejde macrophage/neutrofile på effektor niveau er den gensidige aktivering af monocytter/makrofager og neutrofiler. Monocytter/makrofager, kan aktiveres direkte af neutrofile produkter, herunder udgivet granulat molekyler, med styrkelse af deres phagocytic og antimikrobiel kapacitet (Lima og Kierszenbaum, 1985; Ichinose et al., 1996; 1996ughaier et al., 2005; Soehnlein et al.,, 2008a, b, c) og neutrofiler aktiveres af makrofag-secernerede cytokiner og kemokiner og erhverver en inflammatorisk effektor fænotype (gennemgået i Silva, 2010a). (iv) interaktion og samarbejde resulterer også i opløsning af den infektiøse betændelse ved kontrol af den infektiøse proces (Silva, 2010a; Soehnlein og Lindbom, 2010). Et lignende koncept blev foreslået efter det første papir af Silva (Soehnlein og Lindbom, 2010).

dette kooperative partnerskab repræsenterer en faktor for øget effektivitet af MYPS., Som allerede bemærket af Metchnikoff (1905) er tilstedeværelsen af to professionelle fagocytter eksklusive immunsystemet hos hvirveldyr. Samarbejdet macrophage/neutrofile inden for de kompetencer, der er MYPS, gør en immun-angreb strategi mod mikrobielle infektioner baseret på to komplementære fagocytter, som sikkert drage fordel af stærke neutrofile microbicidal faktorer, der er overført til den inficerede macrophage. Dette er en sikker måde at makrofager til at gøre brug af kraftfulde, men farlige mikrobicide molekyler, der undgår problemerne med permanent at bære disse cytotoksiske faktorer., Denne strategi er et mål for de vigtigste virulensmekanismer for vellykkede patogener.

Konklusion

Baseret på princippet om, at phagocyte celle-systemer skal omfatte alle dedikeret phagocytic celler, oprettelse af MYPS (Silva, 2010a) blev foreslået, at ændre uacceptabelt nuværende situation, hvor kun phagocyte celle-system i brug (MPS), udelukker neutrofiler. Medlemmerne af dette system har fælles oprindelse og deler ivrige fagocytiske evner. Udover individuelle aktiviteter for medlemmerne af et cellulært system forbedrer samarbejdet mellem dem systemets funktionelle effektivitet., Makrofag/neutrofil partnerskab, vigtigt i fagocytiske, immunmodulerende og inflammatoriske Pro-opløsende aktiviteter, er især relevant i driften af MYPS (Silva, 2010a). Således er neutrofiler og makrofager de vigtigste arme i dette system.

afslutningsvis er myps et system af dedikerede fagocytiske celler, der grupperer neutrofiler, inflammatoriske monocytter, makrofager og umodne myeloide DCs; disse fungerer på en interagerende og samarbejdsvillig måde i værtsforsvaret mod mikrobiel infektion.,

Erklæring om interessekonflikt

forfatterne erklærer, at forskningen blev udført i mangel af kommercielle eller økonomiske forhold, der kunne fortolkes som en potentiel interessekonflikt.

anerkendelser

Anabela Costa og Jos.Pestana ydede vigtig redaktionel assistance.

Reference

Aschoff, L. (1924). “Reticulo-endothelial system”, i foredrag om patologi. NY: Paul B. Hoeber, Inc.

Cassatella, M. A. (1995). Produktionen af cytokiner af polymorfonukleære neutrofiler. Immunol. I dag 16, 21-26.,