abstrakt
mål. Mucosal healing er blevet det nye mål for behandling i ulcerøs colitis. Fækal calprotectin har vist sig at skelne mellem slimhindebetændelse og slimhindeheling. Med dette projekt har vi undersøgt, om en reduktion i f-calprotectin til <250 µg/g efter medicinsk behandling for aktiv colitis ulcerosa kunne forudsige slimhinder healing. Materiale og metoder., Efter en baseline koloskopi, 20 patienter med aktiv colitis ulcerosa blev fulgt med på hinanden følgende fækal calprotectin månedligt indtil to målinger af fækal calprotectin < 250 µg/g eller en maksimal opfølgning på 12 måneder. En fleksibel sigmoidoskopi blev derefter Udført, og Mayo endoskopisk subscore blev brugt til at evaluere graden af betændelse. Enkelt klinisk colitis aktivitetsindeks blev anvendt til evaluering af klinisk sygdomsaktivitet. Resultat., I alt 16 patienter opnåede fækal calprotectin < 250 µg/g under follow-up, og alle 16 patienter havde endoskopisk slimhinder healing (Mayo endoskopisk subscore ≤1) på den anden endoskopi. De resterende fire patienter havde vedvarende høje f-calprotectinniveauer inden den anden endoskopi med Mayo endoskopisk subscore svarende til endoskopisk slimhindeheling hos tre ud af fire patienter. Konklusion. Fækal calprotectin <250 µg/g efter medicinsk behandling for aktiv colitis ulcerosa er en pålidelig markør for endoskopisk slimhinder healing.,
1. Introduktion
ulcerøs colitis (UC) er en kronisk sygdom præget af tarmbetændelse. Det kliniske forløb er typisk med perioder med remission afbrudt af episoder med tilbagefald. Traditionelt havde behandling af UC til formål at reducere betændelsen under tilbagefald og opretholde kontrol med symptomer. Endoskopisk remission reducerer risikoen for Klinisk tilbagefald, indlæggelse og fremtidig kolektomi i UC, hvilket fører til slimhindeheling som det nye mål for behandling i de senere år., Fækal- (f-) calprotectin er vist at korrelere godt med endoskopisk sygdomsaktivitet, i modsætning til kliniske aktivitet indeks og inflammatoriske markører såsom C-reaktivt protein, blodsænkning, og leukocytter . Fortløbende f-calprotectin-målinger til evaluering af respons på medicinsk behandling i kliniske forsøg og under klinisk opfølgning repræsenterer en interessant ikke-invasiv strategi, men kræver yderligere undersøgelser.,
En nylig undersøgelse evalueret effekten af infliximab induktion terapi hos patienter med UC ved hjælp af ugentlige f-calprotectin målinger i ti uger, og fandt, f-calprotectin mindre end 50 µg/g til at korrelere udmærket med endoskopisk remission defineres som Mayo endoskopisk subscore ≤ 1 . Det optimale f-calprotectin-afskæringsniveau, der adskiller endoskopisk aktiv UC fra UC i endoskopisk remission, er dog sandsynligvis højere end 50 µg/g og afhænger af det assay, der anvendes til analyse .,
vores mål i denne undersøgelse var at evaluere, om f-calprotectin under et foruddefineret afskæringsniveau efter behandling for aktiv UC var en pålidelig biomarkør for endoskopisk slimhindeheling.
2. Materialer og metoder
2.1. Patienter
mellem December 2012 og oktober 2014 blev voksne patienter med aktiv UC inkluderet i undersøgelsen. Både nydiagnosticerede patienter og patienter med en opblussen af etableret sygdom blev inviteret til at deltage.
2.2., f-calprotectin
patienterne blev instrueret i at give en afføringsprøve 3 dage efter baseline koloskopi og derefter månedligt under opfølgningen.
fæces-prøverne blev opbevaret ved -20°C indtil analyse af en enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) (Bühlmann Laboratorier AG, Schönenbuch, Schweiz), i henhold til producentens instruktioner. Den analytiske rækkevidde var mellem 30 og 1800 µg/g. Prøver med <30 µg/g var der registreret 29 µg/g og >1800 µg/g som 1801 µg/g.
2.3., Vurdering af sygdomsaktivitet
alle patienter havde en koloskopi udført ved inklusion. Montreal klassificering for sygdomsudbredelse blev registreret og endoskopisk sygdomsaktivitet vurderet ved hjælp af Mayo endoskopisk subscore . Segmentet med den mest alvorlige inflammatoriske aktivitet blev valgt til at indstille scoren. Efter to på hinanden følgende f-calprotectin målinger < 250 µg/g, eller efter et års follow-up, uden at nå to på hinanden følgende f-calprotectin målinger < 250 µg/g, en fleksibel sigmoideoskopi blev udført., En fleksibel sigmoidoskopi blev valgt som den anden endoskopi, da dette er mindre invasivt end en fuld koloskopi. Tre dage efter den anden endoskopi blev patienterne bedt om at sende en anden afføringsprøve.
rutinemæssige serologiske markører og Simple Clinical colitis Activity inde. (SCCAI) blev registreret på tidspunktet for den første og anden endoskopi.
2.4. Statistiske analyser
Data præsenteres som medianer med interkvartile intervaller (i .r), medmindre andet er angivet., Kliniske præstationsegenskaber præsenteres som punktestimater af middelværdien med 95% konfidensintervaller (CI).
statistiske analyser blev udført ved hjælp af IBM SPSS Statistics version 22 (SPSS Inc., Chicago, IL).
2, 5. Etiske overvejelser
undersøgelsen blev godkendt af det norske sydøstlige regionale udvalg for medicinsk og Sundhedsforskningsetik. Alle undersøgelsesdeltagere underskrev et informeret samtykke, inden de kom ind i undersøgelsen.
3. Resultater
i alt blev 25 UC patienter inkluderet., Under opfølgningen blev fem patienter ekskluderet eller mistet til opfølgning (Figur 1). Baseline karakteristika for de 20 patienter inkluderet i analysen er vist i tabel 1.
f-calprotectin værdier for alle patienter i undersøgelsesperioden er vist i figur 2. Under opfølgningen opnåede 16 patienter to på hinanden følgende f-calprotectinmålinger < 250gg/g., Varigheden fra baseline endoskopi og indtil f-calprotectin < 250 µg/g var nået, lige fra to til 10 måneder, med en median på over fire måneder. Alle 16 patienter havde ved opfølgningen sigmoidoskopi en Mayo endoskopisk subscore på 1 1. To ud af disse 16 patienter havde en sccai-score på >2, 5 på tidspunktet for den anden endoskopi.
fire patienter havde vedvarende forhøjet f-calprotectin og gennemgik en fleksibel sigmoidoskopi et år efter baseline-koloskopi. Resultaterne fra opfølgningen af disse patienter er vist i tabel 2.,d>
Tabel 3 præsenterer sensitivitet og specificitet af to på hinanden følgende f-calprotectin < 250 µg/g som et surrogat markør af endoskopisk slimhinder healing.
4., Diskussion
To på hinanden følgende f-calprotectin <250 µg/g forudsige endoskopisk slimhinder healing (Mayo endoskopisk subscore ≤1) med en høj positiv prædiktiv værdi, som påvist i denne undersøgelse. Den negative prædiktive værdi var lav med store konfidensintervaller på grund af en begrænset stikprøvestørrelse. Kun en ud af fire patienter med vedvarende høj f-calprotectin havde ikke opnået endoskopisk slimhindeheling.
UC-patienter rapporterer ofte sammenfaldende irritabel tarmsyndromlignende symptomer, der kan fortolkes forkert som tilbagefald eller vedvarende sygdomsaktivitet ., SCCAI < 2.5 er vist at korrelere med patient-defineret syndernes med en sensitivitet på 79% og en specificitet på 82% . I vores undersøgelse af patienter opfyldelse f-calprotectin < 250 µg/g og med endoskopisk slimhinder healing, der stadig var to patienter med SCCAI > 2.5. Dette er en udfordring i klinisk praksis. I de europæiske retningslinjer for endoskopi i inflammatorisk tarmsygdom (IBD) foreslås f-calprotectin som en potentiel surrogatmarkør for slimhindeheling ., Vores undersøgelse understøtter denne strategi, som f-calprotectin < 250 µg/g forudsiger endoskopisk slimhinder healing med høje positive prædiktive værdi og kan derfor betragtes som en pålidelig noninvasiv biomarkør.
Som beskrevet tidligere, fire ud af 20 patienter ikke nå to på hinanden følgende f-calprotectin værdier < 250 µg/g efter standard medicinsk behandling. Alle fire patienter var i klinisk remission ifølge SCCAI. Imidlertid, en patient havde stadig endoskopiske ulcerationer svarende til Mayo endoskopisk subscore af 2., Sådanne patienter udgør en anden udfordring i klinisk praksis. Målet med behandlingen bør være endoskopisk slimhindeheling; men endoskopisk overvågning er dyr og upopulær blandt patienterne.
forhøjet f-calprotectin viser sig at gå forud for Klinisk tilbagefald ved klinisk hvilende UC . I en undersøgelse af UC patienter i endoskopisk remission defineres som Mayo endoskopisk subscore af 0, lav f-calprotectin forudsagt vedvarende remission bedre end fravær af histologiske betændelse i colon biopsier . F-calprotectin foreslås derfor som et potentielt mål for selve behandlingen.,
en randomiseret case-control-undersøgelse har vist, at forhøjede f-calprotectinniveauer kan reduceres ved at intensivere 5-ASA-behandling hos UC-patienter . En anden undersøgelse vurderede 5-ASA-dosisforøgelse hos UC-patienter, der blev overvåget med månedlige f-calprotectinmålinger. Remission blev randomiseret til en kontrolgruppe eller en interventionsgruppe. Interventionsgruppen modtog kun dosisforøgelse baseret på forhøjet f-calprotectin. Forfatterne fandt en tendens til fald i tilbagefald i interventionsgruppen ., Patienter med aktiv UC, der får medicinsk behandling, kan også drage fordel af en lignende strategi. f-calprotectin kan monitoreres, og behandlingen kan evalueres og potentielt intensiveres i henhold til respons.
to på hinanden følgende forhøjede prøver synes at være mere nøjagtige end en til at forudsige en kommende flare . Intraindividuel daglig f-calprotectinvariabilitet er beskrevet hos patienter uden koloninflammation og neoplasmer (“patientkontrol”) og hos IBD-patienter ., Denne variation er endda beskrevet inden for samme dag hos patienter med aktiv UC , hvilket kan være forvirrende i klinisk praksis. Vi har dog tidligere demonstreret, at f-calprotectin-niveauer krydsede foreslåede afskæringsniveauer hos kun et mindretal af UC-patienter . Ikke desto mindre bør et enkelt f-calprotectin, der indikerer endoskopisk slimhindeheling, bekræftes med en på hinanden følgende kontrol.
I den præsenterede undersøgelse, at tre ud af fire patienter med vedvarende f-calprotectin ≥ 250 µg/g havde Mayo endoskopisk subscore ≤1 på den anden endoskopi., Disse kan være patienter i risiko for kommende opblussen. Det er dog vigtigt at huske på, at den endoskopiske evaluering efter behandling var en fleksibel sigmoidoskopi. F-calprotectin er en markør for inflammation i hele mave-tarmkanalen, og disse patienter kan have haft sporadisk betændelse på grund af en delvis behandling svar. En fuld koloskopi kunne have afklaret dette.
en begrænsning i vores undersøgelse er den lille prøvestørrelse, og dermed brede konfidensintervaller for følsomhed og specificitet., Vores undersøgelse var single-center og e .ploratory, og en fremtidig større multicenter undersøgelse vil derfor blive værdsat.
Som konklusion synes f-calprotectin en nyttig markør for endoskopisk slimhindeheling efter behandling for aktiv UC. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at evaluere den kliniske betydning af høj f-calprotectin hos patienter i endoskopisk remission.
interessekonflikter
Arne Røseth har modtaget konsulenthonorarer fra Bühlmann Laboratorier AG, Schweiz. De andre forfattere rapporterer ingen interessekonflikt.,
anerkendelser
forfatterne vil gerne takke biostatistiker Milada Cvancarova for hjælpen med de statistiske analyser. Dette arbejde blev støttet af forskning tilskud fra Lovisenberg Diaconal Hospital.