Enkelt dosis depot leuprolide er så effektiv som dagligt kortvarigt virkende leuprolide i ICSI-cyklusser

Abstrakt

Indledning

fordelene ved at bruge GnRHa under kontrollerede æggestokkene hyperstimulation (COH) i assisteret reproduktiv behandling (ART) cykler er veldokumenteret, såsom forebyggelse af for tidlig LH-stigning, luteinization, en lavere cyklus annullering sats (Caspi et al., 1989) og genopretning af et større antal oocytter (Liu et al., 1992). Blandt de forskellige typer GnRHa-protokoller er den lange protokol den, der producerer de bedste kliniske graviditetsrater (daya, 1999)., Der er to tilstande med GnRHa-administration, der kan bruges til at føre til desensibilisering af hypofysen i den lange protokol, multi-lavdosis eller det enkelte depot.

Der er en række undersøgelser i litteraturen, der sammenligner effekten af langtidsvirkende GnRHa depot-præparater med daglige kortvirkende lavdosispræparater under COH. De fleste viser ingen forskel i ART resultater. Enkeltdepot-injektioner til desensibilisering accepteres lettere af patienter på grund af dets bekvemmelighed og reducerede stress som forbundet med multi-lavdosis-injektioner (Oyesanya et al., 1995)., Den kliniske bekymring med enkelt depot-applikationen er sværhedsgraden af desensibilisering produceret hos de fleste patienter, hvilket kan påvirke ovariestimulering markant og påvirke graviditet og spontanabort (Devreker et al., 1996; 1996estergaard et al., 2000). Mere alvorlig desentisering (deprimerede LH-niveauer) er ofte forbundet med længere stimuleringsperioder og større mængder gonadotropiner. Meget af debatten om effekten af overdreven LH-undertrykkelse er baseret på undersøgelser, der stort set er retrospektive., Selv om nogle undersøgelser til lyd for den ubetydelighed til VENSTRE under folliculogenesis, og hævder, at lave koncentrationer af cirkulerende VENSTRE er tilstrækkeligt til at understøtte udvikling og modning af follikler og oocytter i normogonadotrophic kvinder (Chappel og Howles 1991; Loumaye et al., 1997) har det vist sig, at stimulering med gonadotropiner, der indeholder et lavt LH-indhold, resulterer i et lavere udbytte af oocytter, når LH-koncentrationer undertrykkes under 0, 5 IE/l (Fleming et al., 1998).,

Den mindste dosis, der kræves for enkelt-depot ned-regulering er blevet undersøgt, med undersøgelser viser, at en halv dosis injektion (1.88 mg), som i forhold til en fuld dosis (3,75 mg), synes at være lige så effektive i hypofysen desensibilisering, med lignende varighed tider for både desensibilisering og recovery (Balasch et al., 1992)., Halv dosis injektion af depot triptorelin har med succes været anvendt i ovariestimulation med højt oprenset FSH under IVF cykler og producere et større antal af god kvalitet embryoner med en god chance for implantation sammenlignet med fuld dosis, præparat (Dal Prato et al., 2004).

mange klinikere er dog stadig skeptiske med hensyn til brugen af et halvdosisdepot til nedregulering på grund af de få velstrukturerede undersøgelser, der entydigt kan vise dets endokrine, embryologiske og graviditetsfordele. Formålet med denne undersøgelse var at afgøre, om enkelt lavdosis (1.,88 mg) langtidsvirkende leuprolidacetat (LA) administration var effektiv med hensyn til hypofyseundertrykkelse, serum leuprolidniveauer, hormonniveauer og kliniske resultatvariabler.

materialer og metoder

undersøgelsen blev udført på en potentiel randomiseret måde og godkendt af Antalya IVF ‘ s etiske udvalg. Et underskrevet informeret samtykke blev opnået fra alle patienter, der deltog i undersøgelsen.

studiepopulation

i undersøgelsesperioden blev 153 kvinder vurderet for at være berettigede til at deltage i undersøgelsen., Kvinder med nedsat ovariereserve (med <6 antralfollikler ved baseline-ultralyd på dag 3 i en ustimuleret cyklus) blev ikke inkluderet i undersøgelsen, da microdoseflare-protokollen var behandlingsvalget for disse på vores klinik. Den støtteberettigede undersøgelsespopulation bestod af 103 patienter, der gennemgik 103 ICSI-cyklusser ved Antalya IVF. En sygeplejerske randomiserede patienterne ved initiering af stimulering ved hjælp af en computergenereret liste. Alle patienter fra begge grupper blev instrueret om at tage orale p-piller (OCPs) (Ginera Sch Schering, Tyskland) en gang dagligt i 21 dage., Gruppe 1 (n = 52) patienterne blev instrueret i at administrere 0,5 mg/dag i LA ved subkutan (SC) injektioner (Lucrin daglige® Abbott, Tyrkiet) fra dag 16 af OCP. På dag 3 i den følgende cyklus blev doseringen reduceret til 0, 25 mg/dag og fortsatte indtil dagen for human choriongonadotropin (hCG) administration. Gruppe 2 (n = 51) patienter blev instrueret om at administrere en enkelt 1, 88 mg dosis LA (Lucrin depot Abbott Abbott, Tyrkiet) injektion på dag 16 i OCP.,

COH og oocyt hentning

Efter bekræftelse af hypofyse-ned-regulering på dag 3 i den cyklus, sonografiske påvisning af en lineær endometriet og undertrykt æggestokkene (ingen antral follikel >10 mm) og serum østradiol niveauer af <50 pg/ml, gonadotrophin stimulation med rekombinant FSH (Gonal F®, Serono, Tyrkiet) blev påbegyndt. Den initiale FSH dosis var 150 IE / dag for høj responderende, 225-300 IE/dag for intermediære responderende og 450 IE/dag for lav responderende., Den indledende dosis til ovariestimulering var baseret på ovariereserveindikatorer, som omfattede antallet af antralfollikler på dag 3 i en tidligere basal spontan cyklus (Chang et al., 1998). Dosis blev om nødvendigt justeret på dag 6 og derefter i overensstemmelse med patientens respons som indikeret af hendes østradiolniveau og antal udviklende follikler., Gonadotrophin administration fortsatte, indtil mindst to follikler >17 mm i diameter, der blev opdaget ved 10 000 IU hCG blev administreret, der blev fulgt på 35 h senere ved transvaginal ultralyd-vejledt oocyt hentning.

ICSI-procedure, ægoplægning og graviditet vurdering

ICSI procedurer blev udført i overensstemmelse med de fastlagte metoder (Tesarik og Sousa, 1995) umiddelbart efter oocyt hentning. Embryooverførsler blev udført under ultralydsvejledning med en fuld blære ved hjælp af et cathallace-kateter (SMS Porte.Ltd, UK) ∼50 timer efter oocytindhentning., Embryoner blev klassificeret i en skala fra 1-4, 1 er den bedste, i henhold til kriterierne beskrevet af Balaban et al. (2001). Progesteron vaginal gel 90 mg / dag blev administreret til luteal fase støtte indtil dagen for β-hCG assay. Blodanalyser til β-hCG-måling blev udført 12 dage efter embryooverførsel. Klinisk graviditet blev bekræftet ved påvisning af føtal hjerteaktivitet ved ultralyd 4 uger efter embryooverførslen.,

Serum LH, østradiol, progesteron og leuprolide bestemmelse

blodprøver blev indhentet på dag 3 menstruation, lige før gonadotrophin blev påbegyndt, på dagen for hCG administration og 1 uge efter ægoplægning til VENSTRE aktivitet. Prøver blev centrifugeret ved 1000 g i 15 minutter, og sera blev frosset og opbevaret ved -20 C. C. LH-koncentrationer blev målt ved elektrochemiluminescensimmunoassay (ECLIA) (ECLIA,, Roche, USA)., Analysen er intra – og inter-assay variationskoefficienter var <10 og <8%, henholdsvis, og krydsreaktion med hCG var <0.001%.

blodprøver blev opnået på dag 3 og på dagen for hCG administration til måling af serum østradiol aktivitet og sammenlignet mellem grupperne. Estradiol koncentrationer blev målt ved at VIDAS 12 enhed (bioMerieux® Vitek, USA), og analysen er intra – og inter-assay variationskoefficienter var <7.5 og <9.,5% henholdsvis.

Serumprogesteronniveauer blev målt i blodprøver opnået på dagen for hCG-administration og 1 uge efter embryooverførsel ved anvendelse af Roche Elecsys 1010 immunoassay-systemet (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Tyskland). Eclia – metodens intra-og Inter-assay koefficienter for variation var henholdsvis 2,3 og 4,6%.

til leuprolidmålinger blev blodprøver opnået ved 0, 2, 4, 8, 24 og 48 timer efter depotinjektionen og den første daglige injektion., Serum leuprolidkoncentrationer blev målt med et kommercielt tilgængeligt radioimmunoassay kit(Bachem, Peninsula Laboratories, Inc ., San Carlos, CA, USA), som var specifik for leuprolid og ikke reagerede med GnRH (0%).

statistisk analyse

LH-niveauer og leuprolidniveauer blev bestemt som primære resultatvariabler., Den sekundære resultater var: (i) længde af gonadotrophin stimulation, (ii) mængden af gonadotropiner, der anvendes, (iii) – peak endometrial tykkelse på dagen af hCG administration, (iv) antallet af oocytter hentet, (v), klinisk graviditet rabat per ægoplægning, (vi) implantation priser og (vii) første trimester abort priser.

elevens t-test, Chi-s .uare test og Mann–.hitney U-test blev anvendt efter behov. Alfa blev betragtet som signifikant, når <0, 05.

resultater

rekruttering og opfølgning af patienterne blev udført mellem januar og December 2005., Alle primære demografiske faktorer registreret inden for hver gruppe var ens for begge grupper (tabel 1). Mens længden af gonadotrophin stimulation var betydeligt længere i gruppe 2 (P < 0.01), mængden af gonadotropiner brugte, var ens for begge grupper. Fordelingen af forskellige stimulationsdoser var også ens mellem de to grupper. Antallet af hentede oocytter og antallet af opnåede metafase II-oocytter samt antallet og kvaliteten af overførte embryoner var ikke signifikant forskellige (tabel 2)., Kliniske graviditetsrater pr. embryooverførsel, implantationsrater og abortrater i første trimester var også ens for begge grupper (tabel 2).

Selv om LH niveauer på dagen af hCG (P = 0.06) og estradiol niveau på dag 3 (P < 0.01) var lavere i gruppe 2, LH niveauer og progesteron niveauet 1 uge efter ægoplægning ikke vise nogen statistisk signifikant forskel (Tabel 3). Leuprolide-niveauet var betydeligt lavere i gruppe 2 inden for de første 8 timer efter injektion (P < 0.05) (Tabel 4)., Vi oplevede ikke alvorligt ovariehyperstimulationssyndrom eller andre bivirkninger i nogen gruppe.

Diskussion

Det har været foreslået, at en enkelt dosis af leuprolide depot kan være en lige så effektivt alternativ til flere doser af Buserelin eller Nafarelin for hypofyse-desensibilisering i kvinder, der gennemgår COH for IVF (El-Nemr et al., 2002). Bekvemmelighedsfaktoren for patienter og enkelheden ved behandling af klinikere gør enkeltdosis administration af langtidsvirkende GnRH-agonister attraktive til brug i kunstbehandlingscyklusser., Imidlertid kan de aktuelt tilgængelige produkter opnå alvorlig desensibilisering af hypofysen i en langvarig periode, hvilket kan nødvendiggøre et højere antal gonadotropinampuler (Ben-Rafael et al., 1991).

i en nylig Cochrane-gennemgang sammenlignede seks undersøgelser med i alt 552 kvinder effektiviteten af langtidsvirkende GnRHa med kortvirkende former (Albu .uer .ue et al., 2002). Gennemgangen var ikke i stand til at vise en statistisk signifikant forskel mellem brugen af depot GnRHa eller daglig GnRHa og klinisk graviditet pr., Men brugen af depot GnRHa blev fundet at være forbundet med øgede krav for gonadotropiner og en længere havde behov for tid til ovariestimulation, som fører til øgede omkostninger for IVF-behandling (Albuquerque et al., 2002). Kun en af de seks undersøgelser sammenlignede lavdosis-depot (1, 88 mg) leuprolid med kortvirkende flerdosisform (Tsai et al., 1995). En anden undersøgelse indarbejdet i anmeldelsen rapporterede en co-intervention med ICSI (Dal Prato et al., 2001).,

den stærke hypofyse suppression og tilhørende højere stimulation omkostninger ved fuld dosis depot GnRHa har været den primære bekymring i initiativerne til at finde en lavere dosis med tilstrækkelig suppression potentiale. I denne henseende har en række undersøgelser vist, at en halv dosis (1, 88 mg) Triptorelininjektion var tilstrækkelig til at forhindre LH-stigninger (Balasch et al., 1992; Dal Prato et al., 2004). Yim et al. (2001), hvor man sammenlignede fulddosis triptorelin med halv dosis i COH med hMG, fandt lignende IVF-resultater., I en anden undersøgelse blev højt oprenset FSH anvendt, og bedre implantation og graviditet blev rapporteret i halvdosisgruppen (Dal Prato et al., 2004). Hsieh et al. (2000) undersøgte effekten af en lavere dosis depot GnRH-analog og en kortvirkende GnRH-Analog i IVF-cyklusser. De fandt et sammenligneligt resultat i graviditetsraterne for IVF-cyklusserne. Deres undersøgelse var imidlertid retrospektiv, ikke-randomiseret, og graden af hypofyseundertrykkelse og eftervirkningerne blev ikke undersøgt.

Dal Prato et al., (2004) rapporterede lavere hypofyseundertrykkelse med halvdosisinjektion afspejlet af LH-niveauer og hævdede, at anvendelse af lavere doser af GnRHa kan reducere LH-kravet hos patienter, der gennemgår ART. Lavere dosis GnRHa kan derfor reducere den mulige negative effekt af GnRHa på ovariesteroidogenese (.anagnolo et al., 1996; Parinaud et al., 1988)., I vores undersøgelse, VENSTRE og progesteron niveauer på dagen af hCG administration, forudsat ingen tegn på for tidlig luteinization i nogen af vores patienter i begge grupper, der bekræfter effektiviteten af halv dosis langtidsvirkende leuprolide med at forebygge for tidlig LH-bølge. Det er dog blevet rapporteret i litteraturen, at varigheden af LH-bølge er kortere i stimulerede cyklusser sammenlignet med de naturlige cyklusser (Messinis et al., 1985; Messinis et al., 1986). En enkelt LH assay på dagen for hcG, som i vores undersøgelse, kan derfor ikke udelukke en LH bølge med sikkerhed., Progesteronniveauerne opnået på hCG-dagen i vores undersøgelse hjalp dog med at bekræfte manglen på for tidlig luteinisering.

i vores undersøgelse havde gruppe 2-patienter lavere serumestradiolniveauer på dag 3, hvilket indikerer den dybe suppressionseffekt af endda et halvdosis depot-præparat. Lignende fund vedrørende østradiolniveauer blev rapporteret med endnu mindre en tredjedel doser depotinjektion (Allahbadia et al., 2004)., I den foreliggende undersøgelse, selv om længden af gonadotropinstimulering var signifikant længere i gruppe 2, var mængden af gonadotropiner ens, hvilket betyder, at den stærke hypofyseundertrykkelse ikke øger den nødvendige mængde gonadotropin. Faktisk udgjorde brugen af halvdosis depot-præparater en reel reduktion af de samlede omkostninger ved COH., Hertil kommer procesfordele for både patienten og klinikeren, nedsat risiko for, at patienten glemmer at administrere lægemidlet, og vigtigst af alt forstyrrer det ikke patientens livskvalitet, da det erstatter mere end 25 lavdosisinjektioner (Geber et al., 2002). Vores fund om gonadotropinbrug bekræfter fordelen ved at bruge et enkelt lavdosis depot; som i andre undersøgelser resulterer det ikke i en signifikant stigning i mængden af gonadotropiner, der er nødvendige (Tsai et al., 1995; Hsieh et al., 2000). Dette er i modsætning til resultaterne af Albu .uer .ue et al., (2002), der i deres gennemgang fandt, at mængden af gonadotropiner var signifikant højere for gruppen med fuld dosis depot.

serum leuprolidniveauer var lavere i gruppe 2 inden for de første få timer efter GnRHa-administration (Tabel 4), hvilket var i overensstemmelse med tidligere dosisfindingsundersøgelser (Periti et al., 2002). I deres undersøgelse Periti et al. fundet betyder, peak plasma-leuprorelin koncentrationer af 13.1 µg/l inden for 1-3 h i depot SC administration af 3,75 mg, sammenlignet med 32-35 µg/l ved 36-60 min efter SC injektion af 1 mg af en ikke-depot formulering., Vedvarende stof udslip fra depotet form fastholder plasma-koncentrationer på mellem 0,4 og 1,4 µg/l over 28 dage efter indre 3.75 depot injektion. I den foreliggende undersøgelse udførte nogle af patienterne i gruppe 1 daglige lucrin-injektioner selv hjemme, mens andre foretrak at komme til klinikken hver dag til lucrin-administration. Således kan nogle blodprøver for leuprolid ved 24 timer være taget efter lucrin-injektionen. Dette kan have øget variabiliteten af koncentrationerne af leuprolid ved 24-timers prøven i gruppe 1.,

det er blevet antydet, at periovulatoriske niveauer af progesteron varierer afhængigt af ovarierespons (Doldi et al. 2005) og forhøjet progesteron niveauet >1 ng/ml om hCG administration dag, og lang protokol-agonist cykler synes at påvirke det kliniske resultat (Shechter et al., 1994; O .cakir et al., 2004). I den foreliggende undersøgelse var progesteronniveauerne 1 uge efter embryooverførsel ens mellem de to grupper. Vores data viser, at halvdosis langtidsvirkende LA også er effektiv i denne henseende, hvilket indikerer, at det ikke havde nogen skadelige virkninger på lutealfasen.,

tidligere arbejde har vist, at fortsættelsen af GnRHa-administration i lutealfasen ikke har nogen bivirkninger på implantation (Fujii et al., 2001).

Dette er den første undersøgelse i litteraturen, der afslører både leuprolidniveauerne og resultatvariablerne, mens man sammenligner halvdosis depot leuprolid med lav flerdosis leuprolid til hypofyse desensibilisering. Med hensyn til hormonprofilen, ICSI-resultatet og tidlige aborter, enkeltdosis 1.,88 mg langtidsvirkende leuprolidinjektion er lige så effektiv og effektiv som klassisk lang flerdosisprotokol til GnRHa-administration i ICSI-cyklusser. Patientkomfort og økonomisk fordel er de to faktorer, der gør lavdosis LA depot-injektion (1.88 mg) til en bedre mulighed end kortvirkende GnRHa til hypofyseundertrykkelse i ovariestimulering for ART. Hvorvidt en yderligere reduceret dosis GnRHa (f.eks. en tredje eller en fjerdedel dosis la depot) stadig resulterer i et lignende resultat, skal stadig bestemmes.,