Autokrin og paracrine signalering gennem neuropeptid-receptorer i menneskelige kræft

Neuropeptider funktion perifert som paracrine og endokrine faktorer til at regulere forskellige fysiologiske processer og fungerer som neurotransmittere eller neuromodulators i nervesystemet. I de fleste tilfælde er receptorerne, der formidler signalering af neuropeptider, medlemmer af superfamilien af G-proteinkoblede, syv membranspændende receptorer (Burbach og Meijer, 1992)., I denne gennemgang, specifikke eksempler, hvor fysiologiske funktioner af udvalgte neuropeptidfamilier er undergravet til roller i tumorigenese og hyperplastisk vækst undersøges. De nøjagtige neuropeptidreceptorundertyper og de dominerende intracellulære signalveje, der formidler de forskellige proliferative responser, gennemgås, og de nye værktøjer af både specifikke og bredspektrede neuropeptidantagonister som terapeutika til humane kræftformer overvejes.,

Neuropeptider med formodede autokrin eller paracrine engagement i menneskelige kræft

Mens et stort antal af peptid-hormoner, er blevet identificeret med formodede roller som vækst-faktorer i menneskelige kræft, denne gennemgang vil begrænse fokus til de beviser, som støtter den autocrine og paracrine inddragelse af bombesin-relaterede peptider, gastrin, cholecystokinin, neurotensin og arginin vasopressin i menneskelige kræft., Fysiologisk udfører hver af disse peptider dobbeltfunktioner; som en neurotransmitter eller neuromodulator i nervesystemet og som et hormon eller endokrin faktor i periferien. En kort oversigt over de normale funktioner i forskellige peptider og deres receptorer er præsenteret nedenfor, samt dokumentation for deres autokrin og paracrine involvering i specifikke menneskelige kræftformer.,

Bombesin-lignende peptider

Den prototypiske neuropeptider i denne familie, bombesin og ranatensin, blev først isoleret fra padde hud og førte til, at den efterfølgende identifikation af pattedyr homologer, gastrin-releasing peptid (GRP) og neuromedin B (NMB), henholdsvis (anmeldt i Battey og Wada, 1991; Ohki-Hamazaki, 2000). I periferien styrer GRP og NMB et bredt spektrum af handlinger, herunder glat muskelkontraktion og eksokrin og endokrin sekretion. GRP er faktisk opkaldt efter sin evne til at stimulere gastrinfrigivelse fra gastrin (G) celler i antral slimhinden., Disse peptider, der virker på centralnervesystemet, regulerer fødeindtagelse, kropstemperatur og glukoseniveauer samt visse adfærdsmæssige reaktioner. Syv membran-spænder-receptorer, der udviser selektivitet for GRP eller NMB er blevet identificeret ved hjælp af molekylær kloning tilgange (anmeldt i Battey og Wada, 1991; Ohki-Hamazaki, 2000). Derudover er en tydelig receptor, der kaldes bombesin-receptorundertype-3 (BRS-3) med omfattende homologi til GRP-og NMB-receptorerne, klonet, for hvilken den endogene ligand forbliver udefineret (Fathi et al., 1993; Gorbulev et al., 1992)., Det er interessant, mus, hvor BRS-3-genet er blevet forstyrret udvikle multiple metaboliske defekter og mild fedme, hvilket indikerer, at BRS-3 og dets udefineret ligand også regulere vigtigt, endokrine og metaboliske processer (Ohki-Hamazaki et al., 1997).de bombesinlignende peptider, GRP og NMB, var blandt de første neuropeptider, der blev impliceret som autokrine vækstfaktorer i lungecancerceller. I småcellet lungekræft (SCLC) celler, GRP (Cuttitta et al., 1985; Moody et al., 1981) og NMB (Cardona et al ., 1991) er bredt syntetiseret og udskilles i mediet., Derudover udtrykker størstedelen af SCLC-celler mRNA for en eller flere af de bombesinlignende receptorer (Corjay et al., 1991; Fathi et al., 1993; Toi-Scott et al., 1996). Funktionaliteten af GRP-og NMB-receptorerne udtrykt på SCLC-celler målt ved intracellulær Ca2+ – mobilisering som reaktion på anvendt GRP eller NMB er også blevet etableret (Bunn et al., 1992; Corjay et al., 1991; Moody et al., 1992; Rooll og Roengengurt, 1989). Evnen af bombesinlignende peptidantagonister (Mahmoud et al., 1991) eller neutraliserende antistoffer (Cuttitta et al.,, 1985) for at reducere væksten af nogle dyrkede SCLC-cellelinjer giver bevis for bombesinlignende peptider som autokrine vækstfaktorer i SCLC. Som det vil blive klart i denne gennemgang, er SCLC imidlertid et eksempel på en kræft, hvor flere, variabelt udtrykte autokrine neuropeptidsystemer fungerer på en overflødig måde, og deres samtidige forstyrrelse vil sandsynligvis være nødvendig for effektiv hæmning af cellevækst.,

Normal prostata væv, og en væsentlig andel (∼70%) af primær og metastatisk prostata tumorer indeholder en spredt underbestand af neuroendokrine celler, der synes at udvide i prostatakræft, som de bliver androgen-uafhængig (Aprikian et al., 1998; Nelson og Carducci, 2000). Disse neuroendokrine celler udtrykker en række bioaktive neuropeptider, herunder GRP. En række undersøgelser dokumenterer den forhøjede ekspression af GRP-receptorer i prostatacancerprøver (Bartholdi et al., 1998; Markwalder og Reubi, 1999; Sun et al.,, 2000a) og på dyrkede prostatiske kræftcellelinjer (Aprikian et al., 1996), der understøtter en parakrinrolle for GRP i prostatacancerprogression.mens SCLC-og prostatacancer er de bedst karakteriserede humane tumorer, hvor bombesinlignende peptider sandsynligvis vil fungere som autokrine eller paracrine vækstfaktorer, indikerer litteraturen co-ekspressionen af GRP-og GRP-receptorer i kolorektale prøver (Chave et al., 2000)., Ekspression af alle tre bombesinlignende peptidreceptorundertyper er også blevet noteret i ovarieepitelcancer, selvom ekspressionen af deres neuropeptidligander ikke blev vurderet (Sun et al., 2000b). Imidlertid er GRP-antagonisters evne til at hæmme væksten af en ovariecarcinomcellelinje (Chat .istamou et al., 2000) antyder, at et GRP autokrin system også kan fungere i ovariecarcinomer. Endelig har både centrale og perifere primitive neuroektodermale tumorer (pnet) vist sig at udtrykke GRP (Fruha .ald et al., 1998; La 1998lor et al.,, 1998) og in vitro-væksten af en perifer pnet-cellelinie blev hæmmet af en GRP-receptorantagonist (La .lor et al., 1998).

Gastrin og cholecystokinin

Gastrin og cholecystokinin (CCK) tjener fysiologiske funktioner som hormoner i mave-tarmkanalen og som neuropeptider i nervesystemet (anmeldt i Wank, 1995, 1998). Gastrin og CCK er afledt af forskellige præprohormoner, men er strukturelt lignende peptider, der deler de samme C-terminale fem aminosyrer, a-amideres ved deres C-termini og sulfateres delvist på tyrosin., CCK syntetiseres i neuroner i hele det centrale og perifere nervesystem og i intestinale neuroendokrine celler (i-celler), mens gastrinpeptider udtrykkes og frigøres fra tolvfingertarmen og gastrisk antrum (gastrinceller) såvel som hypofysen. To forskellige receptorer for gastrin og CCK er blevet identificeret til dato; den CCK-A-receptoren er meget selektive for sulfated CCK, mens CCK-B-receptor, der udviser en lignende høj affinitet for både sulfated og nonsulfated CCK og gastrin (Wank, 1995, 1998)., CCK-A-receptorer udtrykkes på flere celletyper i bugspytkirtlen, maven og tarmen, men udtrykkes også i udvalgte områder af det centrale og perifere nervesystem. I modsætning hertil udtrykkes CCK-B-receptorerne overvejende i centralnervesystemet i et mønster svarende til CCK og på parietalceller og enterochromaffinlignende (ECL) celler i maveslimhinden.

ud over at regulere gastrointestinal hormonsekretion indikerer beviser, at gastrin og CCK udøver mitogene virkninger på specifikke celler i henholdsvis maveslimhinden og bugspytkirtlen., Hypergastrinæmi som følge af farmakologisk blokade af syresekretion fra parietalceller fører til en beskeden, men stabil stigning i gastrincelletæthed. ECL-cellerne i maveslimhinden reagerer også mitogenisk på forhøjede gastrinniveauer, bortset fra at deres tæthed stiger støt under hypergastrinæmi og til sidst kan resultere i dannelse af ECL-cellecarcinoider (Dockray, 1999; Sundler et al., 1991)., CCK via CCK-A-receptoren formidler pancreas hyperplasi observeret efter fodring af protease-hæmmere eller pancreaticobiliary adspredelse og CCK øger induktion af kræftfremkaldende stoffer af acinar tumorer i bugspytkirtlen (anmeldt i Watanapa og Williamson, 1993).

gastrin og CCK ‘ s potentielle rolle som autokrine eller paracrine faktorer i gastrointestinale kræftformer er kontroversielle (gennemgået i Bald .in, 1995, Bald .in og Shulke, 1998)., Mens de beviser, der indikerer, at de fleste mave-tarm-karcinomer hurtig og syntetisere progastrin, modstridende rapporter om graden af gastrin amidation, som er nødvendige for binding til den definerede CCK-B-receptor i kræft af prøver og cellelinjer forhindre en tydelig fordeling af gastrin som en autokrin faktor i mave-tarm kræft., Men roman gastrin-receptorer, der ikke er relateret til enten CCK-A eller CCK-B receptorer, der binder ikke-amidated gastrin peptider har været beskrevet, og bør betragtes som potentielle mediatorer af autokrin og paracrine vækst handlinger af gastrin peptider i mave-tarm-kræft (Baldwin og Shulke, 1998; Lakeland, 1999). I modsætning hertil understøtter overbevisende bevis involvering af et gastrin-og CCK-B-receptor autokrin system i patogenesen af humant bugspytkirtelkarcinom., Amideret gastrin blev påvist i størstedelen af bugspytkirtlen adenocarcinomer, men ikke i normalt bugspytkirtelvæv, og CCK-B-receptoren mRNA blev udtrykt i alle carcinomer. Mens CCK-a-receptor-mRNA også blev udtrykt bredt i de fleste af tumorprøverne, blev hverken amiderede og sulfaterede CCK eller CCK-forstadier udtrykt i carcinomerne eller normale bugspytkirtelvæv (goet .e et al., 2000; 2000einberg et al., 1997)., Desuden observeres co-ekspression af gastrin-og CCK-B-receptorer i flere dyrkede bugspytkirtelkarcinomcellelinjer, og væksten af disse cellelinjer hæmmes af CCK-B-receptorantagonister og gastrin neutraliserende anti (Blackmore og Hirst, 1992; Smith et al., 1994, 1996).

Der findes også bevis for at understøtte den autokrine virkning af CCK og gastrin i SCLC. CCK-genet udtrykkes i dyrkede SCLC-celler, og præprocck behandles til bioaktive, Carbo .yamiderede CCK-peptider (Geijer et al., 1990). Gastrin mRNA blev også ofte påvist i SCLC (Reubi et al., 1997)., Desuden er både CCK-a (Sethi, 1993) og CCK-B-receptorer blevet målt på SCLC-celler (Reubi et al., 1997; Staley et al., 1990) og gastrin og CCK stimulerer intracellulær Ca2 + – mobilisering (Sethi and ro andengurt, 1992; Sethi et al., 1993; Staley et al., 1989). Som med GRP komplicerer redundansen af neuropeptid autokrine systemer i SCLC den klare tildeling af et bestemt neuropeptid til en dominerende rolle i cellulær transformation i SCLC.,

Arginin vasopressin

neurohypophysial hormon arginin vasopressin (AVP) er en ekstern regulator af vand udskillelse i nyrer, en potent vasokonstriktor og en neurotransmitter eller neuromodulator i det centrale nervesystem. AVP peptid, der er afledt fra et stort forløber indkodning af et signal-peptid, de ni aminosyrer peptid hormon, en neurophysin polypeptid, der fungerer som et hormon, transportør og en C-terminal glycoprotein af ukendt funktion (Ivell et al., 1983)., Tre forskellige AVP-receptorer (v1, v2 og v3) er blevet identificeret ved hjælp af molekylære kloningsteknikker (gennemgået i Thibonnier et al., 1998). V1-receptoren udtrykkes i vaskulære glatte muskelceller og medierer vasokonstrictorvirkningerne af AVP (Nemenoff, 1998), men udtrykkes også i mange andre væv og er den største AVP-receptor i hjernen. I modsætning hertil er ekspression af V2-receptoren stort set begrænset til den renale medulla, hvor den formidler den antidiuretiske virkning af AVP., V3-receptoren blev oprindeligt beskrevet i hypofysecorticotroph-celler, hvor den forstærker frigivelsen af ACTH, men udtrykkes i mange andre celletyper med funktioner, der stadig skal defineres.i lighed med de bombesinlignende peptider udtrykker en betydelig procentdel af dyrkede SCLC-celler (Gross et al., 1993; Sausville et al., 1985; Verbeeck et al., 1992) og secrete (Gross et al., 1993) AVP. I overensstemmelse med in vitro-produktionen af AVP af SCLC-celler, er SCLC-patienter ofte til stede med forhøjet plasma AVP (Gross et al.,, 1993; Nord, 1991), som via den renale V2-receptor fører til syndromet af uhensigtsmæssig sekretion af antidiuretisk hormon (SIADH), forbundet med plasmahyponatremi og hypoosmolalitet og urin hyperosmolalitet (Gross et al., 1993; Hamilton et al. , 1972). Som med de bombesinlignende peptider og gastrin/CCK, er AVP og de definerede AVP-receptorer ofte Co-udtrykt i SCLC (North et al., 1998), hvorved potentialet for autokrinstimuleret vækst etableres., Disse observationer kombineret med fund, at mange SCLC-linjer reagerer på eksogent tilføjet AVP med intracellulær Ca2+ – mobilisering (Bunn et al., 1992; Hong og Moody, 1991; Woll og Rozengurt, 1989) og øget kloning effektivitet (Sethi og Rozengurt, 1991) foreslår, at AVP, som GRP, gastrin og CCK, kan bidrage til en autokrin vækst af SCLC.

Neurotensin

neuropeptid, neurotensin (NT), giver endnu et eksempel på et peptid, der serverer dobbelte funktioner som en neurotransmitter eller neuromodulator i nervesystemet og et hormon, der i periferien., Centralt er NT en modulator af dopamintransmission og hypofysehormonsekretion og udøver hypotermiske og smertestillende virkninger i hjernen, mens det fungerer som et perifert hormon i fordøjelseskanalen og det kardiovaskulære system. Kloningsindsatsen har defineret to forskellige receptorer med syv membran-spændende topografi, der udtrykkes i specifikke hjerneområder og tarmen samt en ny receptor, der er identisk med sortilin (Vincent et al., 1999). Bevis tyder på, at NT også tjener som en autokrin vækstfaktor i prostatacancer., NT-receptorer blev fundet i en androgen-uafhængig prostatic carcinoma celle linje og NT stimuleret væksten af disse celler, hvilket indikerer, at NT kunne bidrage til vækst eller overlevelse af prostata-tumor celler (Seethalakshmi et al., 1997). I en separat undersøgelse øgede tilbagetrækning af androgen fra en androgenafhængig prostatacancercellelinje produktionen og sekretionen af NT, og cellen blev mitogenisk responsiv over for NT (Sehgal et al., 1994). Endelig produceres og udskilles NT af SCLC-celler (Davis et al., 1991; Moody et al.,, 1985) og SCLC-celler reagerer på eksogent tilsat NT(Bunn et al ., 1992; Sethi og Rozengurt, 1991; Seufferlein og Rozengurt, 1996; Woll og Rozengurt, 1989), hvilket indikerer, at denne neuropeptid kan bidrage sammen med de andre neuropeptid familier til vækst af SCLC.

beviser understøtter således involvering af forskellige neuropeptidfamilier som vækstfaktorer i humane kræftformer., I tilfælde af prostatiske og bugspytkirtelkarcinomer udøver kandidatneeuropeptiderne, GRP og gastrin fysiologiske roller i vævene, hvorfra kræftformer opstår, hvilket indikerer, at neuropeptidernes normale funktion er blevet undergravet til handlinger i cellulær transformation. De molekylære ændringer, der kan tillade, at disse peptider til at fungere som vækst-faktorer i de kræftceller, der opstår fra de respektive væv er ikke helt klar, men øget tæthed af bombesin bindende sites og GRP mRNA-ekspression er blevet noteret i prostatic karcinom (Bartholdi et al.,, 1998; Mark andalder og Reubi, 1999). Mens CCK-B-receptorer udtrykkes i både normal bugspytkirtel og i bugspytkirtelkarcinomer, syntetiserede størstedelen af bugspytkirtelkarcinomer amideret gastrin, men det normale bugspytkirtelvæv udtrykte kun spormængder af dårligt forarbejdet progastrin (goet .e et al., 2000). Således ville et forudsagt resultat af øget receptortæthed i prostatiske carcinomer eller øget ligandproduktion i kræft i bugspytkirtlen være en forbedret størrelse og/eller varighed af signalering i den udviklende kræftcelle., På lignende måde opstår ECL-carcinoider i maven, når lokale niveauer af gastrin, der tjener som vækstfaktor for ECL-celler, øges kronisk (Dockray, 1999; Sundler et al., 1991).

lungeprecursoren af SCLC og de reguleringsmekanismer, der resulterer i induktion af det omfattende udvalg af neuropeptider og deres beslægtede receptorer, forbliver dårligt forstået., Mens eksistensen af pulmonale neuroendokrine celler, der syntetiserer GRP, er blevet dokumenteret i normal og syg lunge (Miller, 1989), anses disse celler generelt ikke for at være oprindelsescellen for SCLC. En mere sandsynlig mulighed er, at induktion af en reguleringsmekanisme(er), der resulterer i ektopisk ekspression af et stort antal neuroendokrine gener, forekommer under de selektive trin, der til sidst resulterer i småcellet lungekræft., Flere laboratorier har ansat 5′-flankerende promotor regioner af AVP, GRP og pro-opiomelanocortin gener til at begynde at definere de reguleringsmekanismer, der kan mediere den generelle induktion af neuroendokrine genekspression i SCLC (Coulson et al., 1999a,b; Marko ,it, et al., 1988; Nagalla og Spindel, 1994; Picon et al., 1995). Resultaterne antyder, at regulering af disse gener vil være kompleks og involvere modulering af undertrykkere og forstærkere såvel som vævsspecifikke faktorer.,

Signal veje medierende neuropeptid-stimuleret cellulær transformation

Molekylær kloning af receptorer for de forskellige neuropeptider, der er beskrevet ovenfor afslører deres medlemskab i overfamilie af heterotrimeric G protein-koblede, syv transmembrane-spænder-receptorer. Desuden fremhæver analyse af signalering af de mange neuropeptidreceptorer udtrykt i SCLC-celler deres generelle evne til at stimulere intracellulær Ca2+ mobilisering (Bunn et al., 1992; Rooll og Roengengurt, 1989)., Øget intracellulær Ca2+ koncentration er medieret af receptor interaktionen med Gq proteiner og den efterfølgende aktivering af fosfolipase Cß (PLCß), som genererer inositol trisphosphate (IP3), en stimulerende ligand til endoplasmatisk reticulum Ca2+ – kanaler (Figur 1 og Dhanasekaran et al., 1995). Målene for øget cellulær Ca2+ er dårligt defineret i SCLC-celler, men inkluderer sandsynligvis Ca2+/calmodulinafhængige proteinkinaser., Øget cellulær Ca2+ integrerer også med diacylglycerol (DAG), der genereres af PLCß aktivitet til at stimulere protein kinase C (PKC), som i mange celler, herunder SCLC celler (Seufferlein og Rozengurt, 1996), der fungerer som en proksimal, neuropeptid-stimuleret regulator af protein kinase kaskade, der fører til aktivering af den ekstracellulære signal-reguleret kinase (ERK) medlemmer af mitogen-aktiverede protein (KORT) – kinase familie (se Figur 1 og Schonwasser et al., 1998)., PKC har også vist sig at mægle aktivering af protein kinase C (PKD)/PKCµ af neuropeptider i Schweiziske 3T3 celler og SCLC celler (Paolucci og Rozengurt, 1999; Zugaza et al., 1997). De formodede mål for PKD/PKC.i neuropeptid-responsive celler og deres rolle i cellevækst og transformation skal fortsat defineres. Ud over g. – proteiner indikerer biokemiske beviser, at neuropeptidreceptorer interagerer med G12-og G13-proteiner (Barr et al., 1997; Jian et al., 1999; 1999ittau et al., 2000), hvilket fører til aktivering af Ras-og Rho-familien af monomere g-proteiner (Collins et al.,, 1996; 1996ads 1996orth et al., 1997) og regulering af cJun N-terminal-kinase (JNK) medlemmer af MAP-kinase familie (Heasley et al., 1996a,b; Higashita et al., 1997; Vara Prasad et al., 1995) samt omorganisering af actincytoskelettet (Buhl et al., 1995; Gohla et al., 1999). Identifikation af effektorer, der formidler disse handlinger af G12 og G13, er et aktivt undersøgelsesområde, og undersøgelser viser roller for Rho-familieguanin-nukleotidudvekslingsfaktorer (Ko .asa et al., 1998) og Src og Tec/BM.-familien af tyrosinkinaser (Mao et al., 1998; Nagao et al.,, 1999) opstrøms for JNK og cytoskeletal regulering. Som vist i Figur 1 forudsiges de Ca2+/calmodulinafhængige proteinkinaser, erks og JNKs at konvergere på transkriptionsfaktorer, der styrer genekspression relateret til mitogenese og cellulær transformation. Således parrer neuropeptidreceptorer til G. -, G12-og G13-proteiner, der giver afbalanceret signalering af Ca2+ – mobilisering og Erk-og JNK-aktivering (Figur 1).

Akkumulere tyder på, at Gq proteiner og PLCß udøve en dominerende effekter i signal transduktion af SCLC celle vækst. Udtryk for GTPase-mangelfuld former for Gaq proteiner i SCLC linjer inducerer desensibilisering af neuropeptid-stimuleret Ca2+ mobilisering og øget basal JNK aktivitet (Heasley et al., 1996a)., Denne paradoksale hæmning af Ca2+ mobilisering af constitutively aktiveret Gaq proteiner, der ser ud til at opstå i form af en kompenserende ned-regulering af IP3-liganded Ca2+ – kanaler i endoplasmatisk reticulum (Lobaugh et al., 1996; Quickuick et al., 1996). Den resulterende uoverensstemmende signalering i forhold til den afbalancerede signalering initieret af neuropeptidreceptorer antages at resultere i den markante reduktion i SCLC-cellevækst, der blev observeret (Heasley et al., 1996a)., I en anden undersøgelse, udtryk for en katalytisk-inaktiv form af PLCß i SCLC celler, der bevarer de sekvenser, der interagerer med Gaq betydeligt hæmmede basal PKC aktivitet og receptor-stimuleret phosphatidylinositol hydrolyse, Ca2+ mobilisering og ERK aktivering, men ikke JNK aktivering (Beekman et al., 1998). Det er vigtigt, at forankringsuafhængig cellevækst var markant afstumpet. Disse fund sammen med undersøgelser, der viser stærk SCLC-cellevækstreduktion af hæmmere af PLC ((Strassheim et al.,, 2000), PKC (Seufferlein og Rozengurt, 1996) og MEK (Seufferlein og Rozengurt, 1996) støtte kravet om afbalanceret signalering via Gq proteiner, PLCß, PKC, ERKs og Ca2+ mobilisering i neuropeptid-stimuleret væksten af SCLC celler. Imidlertid forbliver kravet om G12-og G13-regulerede veje inklusive JNK-aktivering og cytoskeletal regulering i neuropeptidstimuleret vækst stort set uprøvet.,

Substans P derivater som nye therapeutics at stimulere apoptotic signalering gennem neuropeptid receptorer

identifikation og karakterisering af substituerede derivater af neuropeptid, substans P, der er udstillet bredt antagonist aktivitet til en bred vifte af neuropeptid receptorer udtrykt på SCLC celler giver en ny tilgang til afbrydelse af flere neuropeptid autokrin systemer (Sethi et al., 1992). Ro andengurt og kolleger (Seckl et al .,, 1997; Woll og Rozengurt, 1988, 1990) har vist, at specifikke stof P derivater forhindre receptor-medieret Ca2+ mobilisering af flere neuropeptider, herunder AVP, CCK, GRP og NT, og at derivater markant reducere in vitro vækst af SCLC celler. Signifikant hæmmer stoffet P-derivater også SCLC-vækst som xenenografer i nøgne mus med ringe eller ingen åbenbar toksicitet (Everard et al., 1993; Langdon et al., 1992; Seckl et al., 1997)., Af betydning er resultaterne af, at stoffet P-derivater inducerer apoptose i lungekræftcellelinjer (Reeve og Bleehen, 1994; Rosati et al., 1998) og differentielt inhiberer receptormedieret signalering af Ca2+ mobilisering og Erk-aktivering (Mitchell et al., 1995), hvilket antyder, at stoffet P-derivater muligvis ikke blot fungerer som klassiske receptorblokerende antagonister., I virkeligheden, en nylig undersøgelse med stof P afledte, substans P, viste, at koncentrationerne af peptid, der blokerer for GRP-induceret Ca2+ mobilisering forårsage aktivering af JNK vej og fremkalde Rho-afhængige cytoskeletal ændringer i Schweiziske 3T3-celler (Jarpe et al., 1998). Induktion af JNK-aktivitet med et andet stof P-derivat blev også vist i SCLC-celler (MacKinnon et al., 1999). Stoffets p-derivats evne til at aktivere JNK-vejen var afhængig af ekspressionen af en neuropeptidreceptor (Jarpe et al.,, 1998), hvilket afslører, at handlingerne af disse nye peptider er receptormedierede. Baseret på deres evne til selektivt at stimulere JNK aktivitet og cytoskeletal ændringer, eventuelt gennem G12 og G13, men ikke Ca2+ mobilisering via Gq proteiner, substans P derivater har været en hypotese, at udgøre en ny klasse af agonist, der henvises til som forudindtaget agonister (Jarpe et al., 1998). Ifølge denne hypotese, substans P derivater fortrinsvis at binde sig til og stabilisere neuropeptid receptorer i en konformationelle stat, der aktiverer G12 og G13 proteiner, men ikke Gq proteiner (Jarpe et al.,, 1998). Således tilbyder stoffet P-derivat en terapeutisk tilgang til at inducere ubalanceret eller uoverensstemmende signalering, der ligner det, der tidligere blev opnået i SCLC-celler ved retrovirus-medieret ekspression af konstitutivt aktive Ga. – proteiner eller mutante PLC. – proteiner (Beekman et al., 1998; Heasley et al., 1996a).

afslutningsvis giver stoffet P-derivater spændende løfte som nye terapeutika til den receptormedierede induktion af apoptose i kræftceller, hvor neuropeptid autokrine og paracrine systemer er involveret., En søgning efter kortere stof P derivater eller analoger med øget receptor affinitet eller serum stabilitet synes berettiget, og er, i virkeligheden, et løbende fokus på flere forskellige laboratorier (MacKinnon et al., 1999; Nyeki et al., 1998; Rosati et al., 1998; Rooll og Roengengurt, 1990)., Ideelt set, en lille nonpeptide molekyle, der er baseret på strukturen af stoffet S-derivat, der fungerer på samme måde, men undgår de problemer, der er forbundet med peptid-syntese og levering, kan repræsentere en fremragende terapeutisk alene eller i kombination med eksisterende chemotherapies til behandling af human kræftformer, der involverer neuropeptid-receptor-systemer