resultaterne af den foreliggende undersøgelse viser, at takyfylaksi af svar og rebound nasal overbelastning opstår efter 14 dages behandling med intranasal oxymetazoline., Den relative α1 og α2-komponenter af subsensitivity blev konstateret fra den nasale passage foranstaltninger og oxymetazoline demokratiske republik CONGO pre-prazosin og post-prazosin. Vi demonstrerede også for første gang reversering af tachyphylaylaxisis med intranasal kortikosteroid. Vores data antyder, at nasal kongestiv respons overvejende medieres af α1-adrenoceptorer.
Vi valgte at gennemføre den nuværende undersøgelse hos raske forsøgspersoner for at undgå enhver forvirrende næseoverbelastning forårsaget af allerede eksisterende allergisk næsesygdom., Vi antog, at decongestant subsensitivitet primært var forårsaget af receptor do .n-regulering, og kunne påvises på sund næseslimhinde. Vi brugte oxymetazoline på sit maksimale anbefalede dosis på 200 mg tre gange om dagen for at sikre maksimal belægning af nasal adrenoceptorer og tilbageholde den foregående nat dosis var tilstrækkelig til udvaskning stof (18)., De doser af oxymetazoline, der anvendes til at konstruere den demokratiske republik CONGO blev estimeret ud fra tidligere pilot undersøgelser (upubliceret), som er udført af vores afdeling og fra litteratur, der viste, at de ville repræsentere den stejle del af kurven, for PNIF (19). Doseringsintervallerne blev valgt for at sikre maksimal dekongestion ved hver dosis inden for tidsbegrænsninger af den samlede DRC (18). Endelig har vi konstrueret den demokratiske republik CONGO, 2 timer efter prazosin eller placebo for at afspejle tidspunktet for peak prazosin plasma-koncentration og peak-α1-receptor blokade (20, 21).,
Vi har vist en statistisk og klinisk signifikant reduktion i PNIF (Figur 1), men ikke i NAR, efter 14 dage med oxymetazoline med en gennemsnitlig reduktion på 47 L · min−1 (syv gange minimal forskel) (22). Denne rebound overbelastning er sandsynligvis et resultat af receptor nedregulering og afkobling, indirekte påvirker den basale sympatiske tone i slimhindens sinusoider (dvs.ved at reducere følsomheden over for endogene cirkulerende catecholaminer ved trug) (23)., Vi viste også tachyphylaylaxisis til det decongestante respons ved en nedadgående parallel forskydning af PNIF DRC efter 14 dage med o .ymeta .olin. Disse resultater er i overensstemmelse med de fleste litteratur i α-agonist brug hos raske frivillige (4-6). Vi mener, at den manglende effekt ved hjælp af rhinomanometry kan forklares ved sin høje i individet sammenlignet med PNIF, og at det er en foranstaltning, sandsynligvis mere velegnet til kortsigtede intra-individuelle målinger, som i en nasal udfordring (16)., Vi har også sikret, at vores deltagere var på toppen af indlæringskurven for PNIF ved at sende dem væk med en PNIF dagbog før randomisering.
Vi var i stand til at vurdere de forskellige virkninger af oxymetazoline og receptor tolerance på α1 og α2-adrenoceptorer ved hjælp prazosin, en selektiv α1-antagonist (24). En enkelt dosis af prazosin reduceret betyde PNIF med 50 L · min−1 og flyttet decongestive dosis–respons til højre (figur 2 og 4)., Vores undersøgelse er det første kliniske forsøg, der dokumenterer den akutte kongestive virkning af Pra .osin objektivt, et fænomen, der kun er blevet observeret anekdotisk i de sidste fire årtier siden starten af dets anvendelse.
Oxymetazoline, en noradrenalin analog, er en blandet α-adrenoceptor agonist med overvejende handling på α2 adrenoceptor og en α2 at α1 potens forhold på 5:1 (24)., Under hvile betingelser (fravær af eksterne ligand), endogen cirkulerende katekolaminer lov om nasal α-adrenoceptorer og holde dyb venøs sinusoids under en tilstand af dynamisk venøs sammentrækning, der manifesterer sig som en aflastet næse (25). Under indflydelse af en ligand, såsom kroniske oxymetazoline, hurtig receptor internalisering efterfulgt af frakobling sker, (23) og sinusoids “udvide”, der fører til overbelastning (fald i PNIF)., Ligeledes, i den aktuelle undersøgelse, kronisk dosering med oxymetazoline resulterede i takyfylaksi ved dyb venøs sinusformet adrenoceptorer, en effekt, der kommer til udtryk ved en reduktion i PNIF på Dag 14 (Figur 1). Desuden går den kongestive virkning af en enkelt dosis af pra1-antagonisten pra .osin set på dag 1 tabt på Dag 14 (figur 3). Dette antyder, at den dominerende adrenoceptor i de venøse sinusoider er α1, og at tachyphylaylaxisis hovedsageligt forekommer ved α1-adrenoceptoren., Dette tilsyneladende paradoks, hvorved der på trods hjælp af en fremherskende α2-agonist (oxymetazoline), den takyfylaksi er observeret hovedsageligt på α1-adrenoreceptor, kan kun forklares, hvis den dominerende funktion-receptor subtype i sinusoids er α1. Dette indikerer også, at den hvilende sympatiske tone i de dybe venøse sinusoider overvejende er A1-medieret. Dette er i overensstemmelse med resultaterne af Ichimura, og Chow (26), der fandt, at selv om de menneskelige næseslimhinden har både postjunctional α1 og α2-adrenoceptorer, α1-medieret kontraktile respons var større., Dette står i kontrast til e.vivo-resultaterne fra Corbo. og kolleger (12) og fremhæver faldgruberne ved at drage konklusioner om funktionalitet ved hjælp af vævsisolater. Det er vigtigt at bemærke, at vi også viste tolerance ved α2-receptoren med den nedadgående parallelle forskydning af PNIF DRC postpra .osin (figur 4).
I vores undersøgelse, prazosin havde ingen effekt (P = 0.23) på næsens slimhinder blodgennemstrømning målt med laser Doppler flowmetry (Figur 3). Dette er i modsætning til virkningen af Pra .osin på fingerspidsblodstrømmen, hvor det forårsagede en betydelig stigning., Det er tidligere vist, at fingerspidsblodstrømmen er tæt reguleret af α1-adrenoceptorer (21). Det er også kendt, at den overvejende adrenoceptortype i nasale arterioler og prækapillær sphincter er α1 (12, 27). Desuden resulterede kronisk o .ymeta .olin dosering i en øget slimhindeblodstrøm (Figur 1). Laser Doppler Flo .metri af næseslimhinden menes at måle blodgennemstrømningen i den overfladiske kapillærlejet, arterioler og de rigelige arteriovenøse shunts (15)., En plausibel hypotese er, at blodstrømmen målt ved laser Doppler Flo .metri primært kan være α2-medieret, og at stigningen med kronisk o .ymeta .olin skyldes tachyphylaylaxisis. En anden sandsynlig forklaring kunne være, at mucosal blodgennemstrømning kan være på et næsten maksimum og dermed ikke var påvirket af Pra .osin. Faktisk er størrelsen af nasal blodgennemstrømning næsten tre gange sammenlignet med fingerspids blodgennemstrømning (figur 3), som også har adskillige arteriovenøse shunts., Denne afkobling mellem den overfladiske slimhinder blodgennemstrømningen og dyb venøs sinusformet svar til prazosin kunne eksistere til at holde de nasale mucosa perfused på trods af udsving i nasal blod volumen, der forekommer mange gange om dagen som en del af den nasale cyklus.
Et bemærkelsesværdigt faktum er, at effekten af kronisk oxymetazoline dosering og akut prazosin dosering på baseline PNIF (Figur 3) og PNIF demokratiske republik CONGO (Figur 4) var den samme. PNIF DRC demonstrerede et nedadgående parallelt skift snarere end et nedadgående og højre skift efter kronisk o .ymeta .olin dosering., For at etablere et højre skift skulle en stigning i ED50 demonstreres. Vi beregnede ikke ED50 i denne undersøgelse, fordi vi ikke kunne være sikre på, at vi havde etableret det maksimale svar på O .ymeta .olin. Vi brugte o .ymeta .olin i klinisk anbefalede doser og målte den maksimale elicible respons i PNIF ved sådanne doser., Som sådan, hvorvidt dette “maksimum” repræsenterer det maksimale respons på liganden, kan ikke bestemmes, fordi doserne af O .ymeta .olin, der er nødvendige for at etablere dette, ville være ude med anbefalingerne fra de britiske nationale Formularretningslinjer og etisk udfordrende. Desuden demonstrerer PNIF en lofteffekt, idet den har tendens til at plateau off På trods af fortsat stigning i nasal luftvejspatency, fordi den er begrænset af faktorer som indsats og lungefunktion., Den observerede reduktion i den maksimale elicible respons ved klinisk anbefalede doser er imidlertid i overensstemmelse med receptorinternalisering og afkobling af g-protein–A-adrenoceptor på molekylært niveau. Dette ville medføre en udtømning af receptorreserven, hvilket ville føre til en reduktion af den maksimale respons snarere end et retmæssigt skift (28).
intranasalt kortikosteroid, såsom fluticason i den anbefalede maksimale dosis på 200 µg to gange dagligt, var yderst effektivt til at vende rebound-overbelastningen, og PNIF steg tilbage til baseline-niveauer., Desuden blev receptor-subsensitiviteten vendt, hvilket fremgår af den opadgående parallelle forskydning i PNIF DRC (Figur 1 og 3). Vi kunne imidlertid ikke påvise en virkning af kortikosteroid på slimhindeblodstrømmen. Dette kan indikere, at kortikosteroider kan vende tolerancen ved α1 – men ikke22-adrenoceptorer, i det mindste på kort sigt. Data om nasal a-adrenoceptorregulering er iøjnefaldende fraværende i litteraturen., Ligeledes, selv om der er nogle data på α-adrenoceptor ned-regulering under indflydelse af agonister in vitro og in vivo, de regulatoriske mekanismer, som er afgørende receptor ekspression og regulering, evaluering af heterologe påvirkninger gennem interaktion med andre receptorer, og subtype eller væv-specifik forordning er endnu ikke fuldt belyst (23)., Data fra β-adrenoceptorer antyder, at kortikosteroider, der virker gennem glukokortikoidresponselementer, gendanner g-protein -22-adrenoceptorkobling, øger celleoverfladereceptortal og hæmmer og reverserer β2-adrenoceptor nedregulering (29).
På trods af de mange ligheder mellem strukturen og opførslen af A – og β-adrenoceptorer under agonistpåvirkning kan en ekstrapolering af reguleringsmekanismerne fra den ene til den anden være for forenklet (30)., Ikke desto mindre kan det antages, at kortikosteroider påvirker α-adrenoceptorer på samme måde som β-adrenoceptorer gennem restaurering af receptornumre og reversering af g-protein–adren-adrenoceptor-frakobling. En sådan mekanisme ville forklare den opadgående parallelle forskydning af PNIF DRC efter behandling med fluticason.
den foreliggende undersøgelse viser, at O .ymeta .olin-induceret tachyphylaylaxisis af respons og tilhørende rebound congestion reverseres af fluticason., Tachyphylaylaxisis forekommer overvejende ved α1-receptortypen med kronisk o .ymeta .olin dosering med en mindre α2-komponent. Yderligere undersøgelser er nu indikeret for at evaluere, om kombination af næsespray af dekongestant og kortikosteroid er en effektiv strategi til at undgå tachyphylaylaxisis og rebound hos patienter med rhinitis.