US Pharm. 2019;44(1):20-23.ABSTRACT: Al .heimers sygdom (AD) bliver mere udbredt over hele verden. Fire lægemidler (donepe .il, rivastigmin, galantamin og memantin) er godkendt til behandling af AD-symptomer. På trods af omfattende forskning i de sidste hundrede år vides der lidt om, hvad der forårsager AD, eller hvordan man effektivt behandler den. Der gøres imidlertid fremskridt med at belyse den komplekse patofysiologi, der fører til udvikling af PLA .ues og tangles, to dominerende bidragende faktorer i AD., Denne viden har givet næring til forskning, der sigter mod at udvikle sygdomsmodificerende midler til at standse sygdomsprogression. Nuværende forskning fokuserer på agenter, der er målrettet mod sekretase-en .ymer for at forhindre plakkumulering. Selvom forskningen ser lovende ud, har disse agenter givet få succesrige resultater. Apotekeren kan sikre, at patienter tager deres AD-medicin korrekt, kommunikerer med patienter og plejere om behandlingsforventninger og informerer dem om nye terapier.al .heimers sygdom (AD) er den mest udbredte neurodegenerative lidelse i verden. Cirka 5.,5 millioner mennesker i USA og 47 millioner mennesker over hele verden er i øjeblikket berørt.1,2 tretten procent af mennesker ældre end 65 år og 45% af dem ældre end 85 år har AD, og forekomsten er stigende.3 Det forventes, at der i 2050 udvikles et nyt tilfælde af AD hvert 33. sekund, svarende til næsten en million nye sager om året.4 på grund af manglen på effektive behandlingsmuligheder stiger udgifterne til pleje af AD—patienter i USA—anslået til mere end 183 milliarder dollars årligt-ledsaget af en tilsvarende stigning i byrden for patienternes kære.,2 selvom AD er blevet undersøgt i mere end hundrede år, er viden og forståelse af denne komplekse tilstand langt fra fuldstændig. I øjeblikket udføres omfattende forskning for at bestemme, hvad der forårsager AD og for at opdage effektive behandlinger.
Patofysiologi
i 1906 beskrev neuropatologen og psykiateren Alois Al .heimer abnormiteter, der blev fundet i hjernen hos en patient, der havde demens. Selvom årsagen til AD stadig ikke er fuldt ud forstået, synes amyloidplaquesues og neurofibrillære tangles at være de dominerende bidragende faktorer., Produktion og akkumulering af plaques og tangles, som menes at være forbundet med synaptisk dysfunktion og neuronal degeneration, der resulterer i en langsomt fremadskridende og varig forringelse af hukommelse, i sidste ende påvirker sprog, personlighed og kognition.2,3 Amyloidplaquesues er primært sammensat af beta-amyloidproteiner, som er afledt af et moderprotein kaldet amyloidprecursorprotein (APP). Tre secretase en .ymer-alfa -, beta-og gamma—secretase-spalter APP i opløselige fragmenter og derefter rydde fragmenter., Amyloid plaques, der er menes at form, når beta – og gamma-secretase enzymer uhensigtsmæssigt kløver APP, der fører til dannelse af uopløselige beta-amyloid-proteiner, som akkumuleres til at danne plaques i hjernen, neurotoksicitet og celledød resultat.2,3,5,6 neurofibrillære tangles er aggregater af overphosphorylerede tau-proteiner. Tau-proteiner indeholder naturligt fosfatmolekyler; i AD er disse proteiner hyperphosphorylerede, hvilket får tau-proteinerne til at vride sig omkring hinanden og danne uopløselige sammenfiltringer, der forstyrrer neuronal transport., Figur 1 skildrer uhensigtsmæssig spaltning af APP ved beta – og gamma-sekretase en .ymer.3,4,6
Selv om neuropathologists mener, at plaques og tangles er den mest sandsynlige årsag til AD, flere andre mulige medvirkende faktorer eksisterer. Der ser ud til at være en genetisk mekanisme for AD i nogle familier, hvor E4-allelen af apolipoprotein E (ApoE) giver den stærkeste genetiske risiko, der hidtil er identificeret.1 En ud af fem personer bærer denne allel, og luftfartsselskaber er tre gange mere tilbøjelige end noncarriers til at udvikle AD.,1 ApoE spiller en rolle i behandlingen og rydningen af APP, og det menes, at bærere af E4-allelen ikke er i stand til effektivt at rydde APP, hvilket fører til øget produktion og afsætning af beta-amyloid. Derudover, neuron betændelse menes at være en vigtig faktor, præsentere som både en årsag og en konsekvens af sygdommen. Formentlig er produktionen af PLA .ues og tangles i det mindste delvis på grund af betændelse, der forekommer naturligt med aldring., Når de først er dannet, forårsager PLA .ues og tangles mere betændelse, hvilket fremskynder dannelsen af yderligere PLA .ues og tangles og fører til yderligere kognitiv tilbagegang.1,3
selvom størstedelen af forskningen fokuserer på beta-amyloidprotein og tau, er andre risikofaktorer for AD blevet identificeret. Diabetes mellitus, midlife hypertension, midlife fedme, fysisk inaktivitet, depression, rygning, og lavt uddannelsesniveau er blevet identificeret som modificerbare risikofaktorer for udvikling af AD., I en statistisk analyse af flere meta-analyser blev det estimeret, at cirka en tredjedel af AD-tilfælde over hele verden kan være relateret til disse risikofaktorer.7 Det kan være muligt at forebygge eller forsinke starten af AD ved at kontrollere disse risikofaktorer.
nuværende medicinterapier
fire medicin er i øjeblikket tilgængelige til behandling af AD, og alle blev godkendt for mere end et årti siden. Af disse er førstelinjemidlerne acetylcholinesterase-hæmmere (AChE-hæmmere) donepe .il, rivastigmin og galantamin., Disse lægemidler øger niveauet af acetylcholin—en vigtig neurotransmitter, der er ansvarlig for hukommelse og kognitiv funktion-i hjernen ved at forhindre en .ymatisk nedbrydning af acetylcholin. Fordi AChE-hæmmere bremser progressiv kognitiv tilbagegang, er de godkendt til behandling af demens hos patienter med AD.
Der er ingen bemærkelsesværdige forskelle i effektivitet mellem disse stoffer.8 Donepe .il ordineres ofte, fordi det tolereres godt, men ethvert af disse midler kan bruges til at starte behandling., Alle patienter skal overvåges for ændringer i kognitiv funktion, symptomer på gastrointestinal intolerance og vægttab. American Geriatri Society ‘ s 2015 opdateret Beers Kriterier for Potentielt Upassende Medicin Brug i Ældre Voksne, der omfatter en kraftig henstilling, som er baseret på moderat kvalitet, dokumentation, for at undgå den brug af AChE-hæmmere hos patienter med en historie af synkope på grund af øget risiko for bradykardi og ortostatisk hypotension.9 imidlertid skal praktikere veje specifikke risici versus fordele for deres geriatriske patienter.,2,9,10 Se tabel 1 For rådgivningspunkter for AChE-hæmmere.
Den fjerde agent, memantin, er også godkendt til behandling af demens hos patienter med AD. Memantin er en N-methyl-d-aspartat receptor antagonist, der blokerer glutamat, en excitatoriske neurotransmitter i centralnervesystemet, fra bindende til dets receptorer. Dette forhindrer overdreven e .citotoksicitet og neuronal celledød, som menes at bidrage til patogenesen af AD., I det sene stadium af AD kan memantin kombineres med en AChE-hæmmer, og et kombinationsprodukt indeholdende donepe .il og memantin er kommercielt tilgængeligt.2,6,10 vigtige rådgivningspunkter for memantin er angivet i tabel 1.
alle midler, der anvendes til AD, nedsætter sygdomsprogressionen og kan forsinke symptomudvikling, men de forbedrer ikke signifikant den kognitive funktion eller helbreder sygdommen. Disse midler anses for at være kun beskedent effektive, og den kliniske betydning af deres effektivitet er tvivlsom.,8 Det er vigtigt for patienter og familiemedlemmer at forstå dette for at undgå urealistiske forventninger.
aktuel forskning og mulige nye stoffer
øget forståelse af AD ‘ s patofysiologi har ført til udvikling og test af mange nye midler til behandling. I ANNONCEN stof-pipeline til 2018, 112-agenter var i fase i, II, eller III-forsøg; 63% af dem er sygdomsmodificerende behandlinger (DMTs), der tager sigte på at ændre løbet af ANNONCE og bedre resultater snarere end at forvalte symptomer.,11 cirka en fjerdedel af lægemidlerne under udvikling testes for deres evne til at forbedre kognition, hvilket kan føre til forbedret hukommelse, sprog, tænkning og dom; cirka 10% af lægemidlerne er beregnet til at mindske adfærdssymptomer såsom agitation, apati og søvnforstyrrelser.11,12
de fleste af de DMT ‘ er, der undersøges, målretter beta-amyloid-eller tau-proteiner.13 hæmning af sekretaseen .ymerne involveret i generering af beta-amyloidprotein fra APP er en primær virkningsmekanisme for mange af lægemidlerne.,11,14 Beta-site APP-spaltning en .ym (BACE) hæmmere målrette beta-sekretase en .ymer involveret i det første trin i spaltning APP, mens gamma-sekretase-hæmmere handle på den anden spaltning trin.13 Mange BACE-hæmmere har demonstreret evne til at reducere dannelsen af beta-amyloid i plaques, men de har ikke vist sig at vende eksisterende plaques eller forbedre kognition.13,15 for at disse midler skal være nyttige, skulle de startes tidligt i sygdomsprocessen, hvilket er godt før de fleste AD-patienter diagnosticeres.,15, Fordi BACE spalter mange andre kritisk vigtige proteiner i hjernen udover APP, forskning må adresse metoder til at blokere beta-amyloid produktion og samtidig minimere uønskede bivirkninger.16 Gamma-sekretasemodulatorer modificerer gamma-sekretaseen .ymet for at reducere beta-amyloidaflejring i hjernen.13,17
et voksende fokus på sygdomsmodificerende terapier er målretningen af tau-protein, som er forbundet med neurofibrillære floker.11 indledende undersøgelser på dette område, der involverede reduktion af tau-aggregering, havde skuffende resultater., Disse bestræbelser rejste imidlertid flere spørgsmål, og nye strategier testes på syv tau-immunoterapier i fase i og II-forsøg.11
mange lægemidler, der blev undersøgt for deres evne til at lindre adfærdssymptomer på AD, blev tidligere godkendt til andre sygdomme.12 Disse repurposed lægemidler kan undertiden flytte fra præklinisk undersøgelse til fase II kliniske forsøg, hvorved en agents tid i lægemiddelrørledningen forkortes.,18 nogle få eksempler inkluderer escitalopram og Mirta .apin (antidepressiva), carbama .epin og levetiracetam (antikonvulsiva), lithium (stemningsstabilisator) og methylphenidat (stimulerende middel).12
udfordringer bugner i udviklingen af effektiv behandling og DMTs for AD. På trods af omfattende forskning er den endelige underliggende årsag til denne komplekse sygdom endnu ikke bestemt. Kombinationsterapier vil sandsynligvis være påkrævet, men teststrategier har fokuseret på enkeltenhedsterapier., Nye behandlinger testet i dyremodeller mangler ofte prædiktiv værdi hos mennesker, og mange af de testede lægemidler mangler effektivitet eller har uacceptable bivirkningsprofiler. Derudover er rekruttering og fastholdelse af frivillige til langvarige lægemiddelforsøg vanskeligt, og omkostningerne ved at bringe et kandidatlægemiddel på markedet er ofte uoverkommelige. Nye finansieringsstrategier skal udvikles for at sikre, at der udvikles sikre og effektive behandlinger for at imødekomme de presserende behov hos AD-patienter og deres kære.,11,12,14
farmaceutens rolle
På grund af AD ‘ s kompleksitet målretter aktuelle behandlinger symptomhåndtering og forsinker blot sygdomsprogression. Nye kliniske undersøgelser ændrer AD terapi ved at flytte fokus til sygdom modifikation, men flere data er nødvendige, før disse produkter kan bringes på markedet. Apotekeren er i en ideel position ikke kun for at sikre, at patienter tager deres AD-medicin sikkert og effektivt, men også for at informere dem om nye terapier., Som en af de mest tilgængelige sundhedsudbydere kan apoteket også være involveret i kommunikation med familiemedlemmer og plejere for at fremme realistiske behandlingsforventninger. I betragtning af at mere end hundrede agenter er i støbeskeen, vil apotekets rolle i forvaltningen af AD fortsætte med at udvide.