Ældre pubertet: Hvem har det? Hvem Skal Behandles?

i dette nummer af JCEM, Palmert et al. (se side 415) (1), behandle spørgsmålet om, hvorvidt alle børn med ældre pubertet har brug for behandling ved at rapportere langsigtede opfølgningsdata om 20 piger med usustained eller langsomt progressiv tidlig pubertet. Denne gruppe af piger i gennemsnit opnåede deres genetiske højdepotentiale og normale voksne højder uden behandling. Ti af de 20 piger havde debut af puberteten efter 5 års alder., Tretten af de 20 piger havde en knogle alder (BA) forhånd større end 2 år over kronologisk alder (CA). Ingen af pigerne havde GnRH-stimuleret peak LH-niveauer over 25 IE / L, og alle havde en GnRH-stimuleret FSH-top større end LH-toppen. Usustained ældre pubertet blev defineret som ingen yderligere pubertal udvikling eller regression af udvikling som bestemt af et spørgeskema. Langsomt progressiv pubertet blev også defineret ved spørgeskema. Denne undersøgelse viser endnu en gang, at ikke alle piger med gammelklog puberteten har brug for behandling, og det rejser følgende spørgsmål: Hvad er gammelklog puberteten?, Hvem har ældre pubertet? Hvilke børn skal behandles?

Hvad er ældre pubertet, og hvordan behandles det?

Ældre pubertet er oftest blevet defineret som begyndelsen af puberteten før 8 års alder hos piger og før 9 års alder hos drenge. Det involverer ikke kun tidlige fysiske ændringer i puberteten, men også lineær vækstacceleration og acceleration af knoglemodning, hvilket fører til tidlig epifysisk fusion og kort voksenhøjde. Ældre pubertet kan være sand eller GnRH-afhængig pubertet, eller det kan være perifer eller GnRH-uafhængig pubertet., Spørgsmålene fra Palmert et al vedrører kun børn med mulig idiopatisk ægte ældre pubertet. De fleste piger (95%) med ældre pubertet har idiopatisk ægte ældre pubertet. Drenge mere almindeligt (>50%) har en identificerbar ætiologi for ældre pubertet. Årsagerne til ægte ældre pubertet inkluderer læsioner i centralnervesystemet, sekundært med GnRH-uafhængig ældre pubertet og idiopatisk ældre pubertet. Årsagerne til GnRH-uafhængig pubertet inkluderer gonadale, adrenale, ektopiske eller eksogene kilder til hormonproduktion., Adrenal årsager omfatter medfødt adrenal hyperplasi (CAH) og tumorer. Gonadale årsager inkluderer McCune-Albright syndrom, velkendt mandlig ældre pubertet og tumorer. Ektopiske årsager omfatter humant choriongonadotropin secernerende tumorer. Hypothyroidisme kan også forårsage GnRH-uafhængig ældre pubertet.

sand ældre pubertet involverer aktivering af hypothalamus-hypofyse-gonadal akse (HPGA). Standardbehandling af ældre pubertet involverer undertrykkelse af denne akse med GnRH-agonister (2)., Når ældre pubertet ikke er idiopatisk, er behandlingen først baseret på behandling af det underliggende problem og kan derefter også involvere behandling med GnRH-agonister. For eksempel, børn med ikke-salt spilde CAH kan præsentere med tidlig pubertet. Passende behandling af CAH initieres først efterfulgt af yderligere evaluering af behovet for GnRH-agonistbehandling. En mere detaljeret diskussion af nonidiopatisk ældre pubertet er uden for rammerne af denne redaktion. Resten af denne diskussion vedrører idiopatisk ældre pubertet.

hvorfor skal vi behandle ældre pubertet?,

at vide, hvorfor vi behandler idiopatisk ældre pubertet, er integreret i forståelsen af de spørgsmål, som vi skal behandle. Den eneste langsigtede komplikation af ægte idiopatisk ældre pubertet er kompromitteret voksen højde. Voksen højde forbedres med behandling (2, 3). Derfor involverer en del af beslutningen om, hvem der skal behandle, estimering af voksenhøjde baseret på barnets nuværende højde og knoglealder og sammenligning af denne forudsagte højde med mellemforældrehøjde (MPH) og med den normale befolkning. De andre grunde til at behandle er psykosociale eller adfærdsmæssige., For eksempel kan en 4-årig med menstruation, selvom hun har en god forudsagt højde, fortjener behandling. Eller den 7-årige, der står bag i skolen, fortjener muligvis behandling, så hun ikke er så langt foran sine kammerater og oplever følelser relateret til hormonelle ændringer, som hun ikke kan forstå.

er pubertal debut før alder 8 år hos piger og 9 år hos drenge en passende definition for ældre pubertet?

aldersdefinitionen for normal pubertaludvikling er baseret på 95% af befolkningen eller 2 standardafvigelser (sd) under middelalderen for pubertal debut hos normale piger. Derfor 2.,5% af normale piger har puberteten før 8 år. Når puberteten hos piger begynder mellem 6 og 8 år, er det virkelig ældre pubertet eller blot ved de ydre grænser for det normale? Er der nogle piger, for hvem tidligere debut er normal og andre for hvem det er fremmelig? Herman-Giddens et al. (4) har for nylig undersøgt 17.077 piger og rapporteret normal begyndelse af puberteten at være tidligere end tidligere antaget. I deres befolkning var gennemsnitsalderen for brystudvikling hos afroamerikanske piger 8,87 y 1,93 år (gennemsnit sd sd) og hos hvide piger var 9,96.1,82 år., Hvis definitionen af gammelklog er 2 sd under gennemsnittet, derefter, baseret på disse data, gammelklog puberteten vil blive defineret som debut mindre end 5 år i Afrikansk-Amerikanske piger og sygdommens mindre end 6.3 yr i hvide piger. Denne undersøgelse havde imidlertid ikke endokrine evalueringer eller opfølgningsdata for at afgøre, om nogen af pigerne med tidligere udvikling faktisk havde ældre pubertet.

hvad definerer begyndelsen af puberteten?

selv efter at vi har defineret tidsrammen for begyndelsen af ældre pubertet, må vi stadig spørge, hvad definerer pubertets begyndelse?, De fysiske ændringer i puberteten er under kontrol af HPGA. HPGA-aktiviteten stiger med pubertetens begyndelse, hvilket fremgår af stigende antal og amplitude af spontane pulser af gonadotropiner, luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) plus øgede maksimale LH-og FSH-niveauer som respons på GnRH-stimulering (5). Desværre er der overlapning i spontane og stimulerede gonadotropinniveauer mellem præpubertale børn og pubertale børn, hvilket gør fortolkning af gonadotropinprøvning undertiden vanskelig., Fortolkning af LH-og FSH-niveauer afhænger også af, hvilken gonadotropinassay der anvendes. De nyere ICMA-assays har meget lavere niveauer og meget større følsomhed end de ældre RIAs. Da behandling af ægte ældre pubertet er undertrykkelse af HPGA med GnRH-agonister, skal aksen først have pubertal aktivitet for at berettige behandling. Det er således vigtigt at definere, hvad der udgør en aktiv HPGA for at sige, at ægte pubertet er begyndt.,

simpel for tidlig thelarche involverer kun brystudvikling, uden kønshårvækst, uden accelereret knoglemodning og med et normalt højdeudfald, der ikke kræver nogen behandling. Enkel for tidlig adrenarche involverer kun pubic hår udvikling, uden de andre manifestationer af puberteten, også kræver ingen behandling. Det er blevet foreslået, at der er et kontinuum af puberteten fra for tidlig thelarche gennem ægte ældre pubertet (6). Pescovit et et al., (6) piger opdelt i 6 grupper: 1) isoleret bryst udvikling, ingen kønsbehåring, ingen voldsomme vækst, og ingen knogle alder (BA) avancement; 2) bryst udvikling og BA forhånd, men ingen kønsbehåring eller voldsomme vækst; 3) bryst udvikling og kønsbehåring, men ingen BA forhånd eller voldsomme vækst; 4) bryst udvikling, vækst spurt, og BA forhånd, men ingen kønsbehåring; 5) bryst udvikling og kønsbehåring, og enten voldsomme vækst eller BA forhånd; og 6) bryst udvikling og kønsbehåring, og både voldsomme vækst og BA forhånd. Gruppe 1 og 2 havde FSH dominerende respons på GnRH-test., Gruppe 6 havde LH overvejende svar på GnRH-test. Der var imidlertid variation i LH-og FSH-responserne på GnRH-test i mellemgrupperne. Nogle piger havde LH overvejende svar, og nogle havde FSH overvejende svar. Palmert et al. (1) beskriv piger med langsomt fremadskridende eller usustained pubertet. Nogle af deres patienter falder i de mellemliggende grupper beskrevet af Pescovit.et al., (6) som yderligere illustrerer spektret af pubertale ændringer fysisk og biokemisk samt behovet for klinikere at skelne mellem patienter, når de træffer beslutninger om behandling.

Palmert et al. rapporter piger med både tidlig brystudvikling og tidlig kønsbehåring. De fleste af pigerne var høje for CA, men kort for BA, som normalt forudsiger et kortere resultat for voksenhøjde. Imidlertid havde alle piger et præpubertal respons på GnRH-stimulering og blev derfor ikke betragtet som kandidater til behandling med GnRH-analoger., Et prepubertal respons på GnRH-stimulering blev defineret af Palmerts et al. kriterium for FSH-top større end LH-top og LH-top mindre end 25 IE / L (målt ved RIA ved hjælp af 2.IRP-hMG LH-standard). De fleste af pigerne i deres undersøgelse havde heller ingen påviselige toppe af spontan natlig LH-sekretion. Palmert et al. Bemærk passende, at dette er et ældre mindre følsomt LH-assay, og at nyere gonadotropinassays kan hjælpe med yderligere at definere gonadotropinsekretionen hos lignende piger. Det er også vigtigt at bemærke, at andre kan bruge forskellige kriterier til at fortolke GnRH-testene., Dette illustrerer et andet problem med at definere pubertetens begyndelse. Der er ikke noget enkelt niveau af LH, FSH eller østradiol med 100% specificitet og 100% følsomhed for ældre pubertet. Vi har tidligere rapporteret et højdepunkt LH niveau i mere end 15 IU/L eller et højdepunkt VENSTRE-til-peak FSH ratio på mere end 0.66 som kriterium for at definere en puberteten GnRH-test (96% følsomhed og 100% nøjeagtighed, ingen falske positiver) (5). Palmerts patient nr. 15 havde et Peak LH-to-peak FSH-forhold på 0, 74, hvilket er større end 0, 66. Denne patient havde også en knogle alder forhånd på 3,6 år over CA og en højde sikkerhedsdatablad for CA -2.0., Hun havde debut af menstruation på 8.8 år. Alle disse ting sammen ville have antydet et kompromitteret resultat af voksenhøjde hos denne pige, og hun ville sandsynligvis være blevet behandlet af nogle pædiatriske endokrinologer. Uden behandling opnåede hun imidlertid også en endelig højde større end hendes MPH og med en 0, 2 SDS. Forfatterne bemærker nogle begrænsninger ved at udføre en spørgeskemaopfølgning. En yderligere begrænsning er nøjagtigheden af rapporterede højder. Hvis denne rapporterede højde er nøjagtig, illustrerer denne pige, hvor uklart vurderingen af behovet for behandling kan være.

Palmert et al., rapporter, at denne gruppe af piger havde et godt endeligt højderesultat i gennemsnit. Men ikke alle piger opnåede deres MPH. Patienter nr. 11 og nr. 14 opnåede voksne højder 10 cm og 12,6 cm under henholdsvis deres MPH og sluthøjde SDS på -1,9. Ingen af disse piger havde peak LH-niveauer over 15 IE / L eller peak LH-to-peak FSH-forhold over 0, 66, så ved Palmerts eller vores kriterier ville ikke være blevet behandlet. De havde betydelig udvikling af BA, og de var to af de fire piger, der havde målbare natlige LH-pulser., Disse to piger illustrerer igen kompleksiteten ved at skelne, hvem der har brug for behandling. Lignende piger skal gennemgå gentagen evaluering med jævne mellemrum, ser efter pubertalprogression, ændringer i forventet højde, og bestemmelse, hvis de opfylder biokemisk kriterium for behandling, hvilket kan forbedre deres voksne højderesultat.

Neely et al. (8) studerede 49 piger med kliniske tegn på ægte ældre pubertet og rapporterede, at en baseline LH på mere end 0.,3 IU/L eller en GnRH-stimuleret LH toppen af mere end 5 IU/L (ved nyere ICMA hjælp af World Health Organisation 2nd International Standard, Menneskelige Hypofyse VENSTRE 80/522) kan være diagnostisk for gammelklog puberteten (7, 8). Et par piger med ægte ældre pubertet blev stadig savnet ved hjælp af disse kriterier. Som anført af Palmert et al., flere undersøgelser med de nyere assays kan forbedre vores definition af pubertal HPGA-aktivitet.

østradiolniveauer har ikke været pålidelige til diagnosticering af ældre pubertet., Mens nogle piger præsenterer de åbenlyst pubertale østradiolniveauer, præsenterer mange piger østradiolniveauer under detektionsgrænsen for tilgængelige RIAs, som hos pigerne rapporteret af Palmert et al. Vi undersøger den potentielle anvendelighed af en ultrasensitiv østradiolassay i evalueringen af ældre pubertet (9, 10).

har alle børn med ægte idiopatisk ældre pubertet brug for behandling?

Fontoura et al. (11) beskrev en langsomt progressiv form for ældre pubertet, hvor pubertaludviklingen begyndte tidligt, men udviklede sig langsomt., De beskrev 15 piger med kliniske tegn på ældre pubertet før alder 8 år, men med BA-forskud mindre end 2 år over CA. Pigerne blev ikke behandlet og vedligeholdt forudsagt højde over 2 års opfølgning. De sammenlignede denne gruppe med en anden 19 piger med ældre pubertet og BA advance større end 2 år over CA. Den anden gruppe havde lavere forventede højder ved begyndelsen og blev behandlet. Den ubehandlede gruppe havde lavere top-LH-niveauer end den behandlede gruppe. Fordi den anden gruppe blev behandlet, ved vi ikke, om de alle ville have udviklet sig hurtigt., Ti af de 19 havde højeste LH-niveauer mindre end 15 IE/L. igen er konklusionen, at ikke alle piger har brug for behandling, men det kan ikke konkluderes, at graden af B-forskud altid kan skelne mellem hvilke tilfælde af pubertet der skal behandles. Tretten af 20 patienter beskrevet af Palmert et al. havde BA forhånd på mere end 2 år.

Kreiter et al. (12) beskrev 7 piger med ældre pubertet, hvor den forudsagte voksenhøjde blev opretholdt over 2 år med opfølgning uden behandling., De behandlede 14 piger med ældre pubertet, der havde et tab i forventet højde på mindst 5 cm ved to BA-bestemmelser med mindst 5 måneders mellemrum eller en forventet højde mindre end 152.5 cm. Syv piger, der ikke opfyldte disse kriterier, blev ikke behandlet. Grupperne var ikke forskellige med hensyn til gonadotropinprøvning, selvom individuelle testresultater ikke blev givet. Begge grupper havde forbedring i forudsagt højde over de to år. Til sammenligning bemærke, at 2 af pigerne i Palmert et al. undersøgelse opnåede endelige højder på mindre end 152,5 cm, et kriterium Kreiter et al., ville have brugt til at indlede behandling.

Hvem skal behandles?

Enhver pige med store fysiske tegn på puberteten, markant avanceret BA, faldt forudsagt højde, og en puberteten svar til gonadotropin test bør behandles med GnRH-agonister til at undertrykke puberteten progression og forbedre voksnes højde., Problemet er stadig, at hver af disse variabler (alder passende puberteten, definition af væsentlige BA forhånd, definition af faldet forudsagt højde, og definitionen af en puberteten svar til gonadotropin-test) er stadig ikke klart defineret, og er nærmede sig forskelligt af forskellige undersøgere. Der er mange piger med en utvetydig evaluering, som fortjener behandling. Det er pigerne med en tvivlsom evaluering af en eller flere af de ovennævnte variabler, der har brug for nøje opmærksomhed og opmærksomhed fra klinikeren, at behandling ikke altid er nødvendig., Ingen har endnu defineret absolutte kriterier for at bestemme, hvem der vil drage fordel af behandlingen. Opfølgning er ekstremt vigtig hos alle piger, da det med tiden kan blive klart, hvem der har brug for behandling. Nogle skøn over voksenhøjde ser ud til at være den vigtigste forudsigelse som rapporteret af Fontoura et al. (11)og Kreiter et al. (12). Pigerne i Palmert et al. blev udvalgt ved gonadotropin test alene. Alle piger, der ikke behandles, har brug for opfølgning for at evaluere pubertal progression, forudsagt højde, pubertal gonadotropinniveauer og mulig fordel af behandlingen., Piger med ægte ældre pubertet vil fortsætte med at udvikle sig hurtigt gennem puberteten, så gentagne fysiske undersøgelser vil rejse mistanken om, hvem der har brug for gentagen gonadotropin-test og mulig behandling. Piger, der ikke har brug for behandling, vil udvikle sig langsomt eller vil blive usustained som beskrevet i denne måneds rapport af Palmert et al., Fordi det er vigtigt at behandle piger med en utvetydig evaluering, vil det være vanskeligt at opnå absolutte kriterier for behandling på dette tidspunkt, da der ikke vil være nogen sand sammenligning af ubehandlede piger med mere avanceret knoglealder eller mere nedsat forudsagt højde. Imidlertid bør der gøres flere undersøgelser for at forsøge at skelne mellem hvilke kriterier der skal bruges. Palmert et al. rapporter opfølgning hos piger, der har opnået den endelige højde. Længere opfølgning, inklusive information om endelig højde i den anden ubehandlede serie (11, 12), kan også hjælpe med at definere kriterier for behandling.

Hvad kan vi konkludere?,

vores definition af ældre pubertet afklares stadig, både ud fra alder af fysiske ændringer og fortolkning af gonadotropinniveauer. Derudover har ikke alle børn med tilsyneladende ægte ældre pubertet brug for medicinsk indgriben. Palmert et al. der er beskrevet en gruppe af piger, der har de rette fysiske egenskaber af tidligere pubertet, nogle med avanceret knogle modning og nogle uden, men ingen med biokemiske dokumentation af puberteten HPGA aktivitet, de fleste af dem tydeligvis ikke kræver behandling., Derudover har andre brugt BA advance-kriterier (11) eller forudsagt højdeprognose (12) til at bestemme, hvem der skal behandle, selv når piger passer til en biokemisk definition af ældre pubertet, og har på lignende måde vist, at ikke alle piger kræver behandling.

ingen af de ubehandlede piger beskrevet af Fontoura (11), Kreiter (12) eller Palmert et al. (1) havde hurtig fremgang i deres pubertet., I tilfælde af en eventuel gammelklog puberteten, der er tvetydige (CA mellem 5-8 år, BA ikke så avanceret, forudsagde, height stadig tæt på MPH, og/eller GnRH-test uklart), er det vigtigt at opnå en tilstrækkelig opfølgning, herunder en nøje gennemgang af hastigheden af progressionen af fysiske ændringer, lineær vækst, knogle modning, skøn voksen-højde, og stimuleret gonadotropin niveau, for at afgøre, hvilken piger har brug for behandling., Flere undersøgelser med de nyere mere følsomme gonadotropinassays og muligvis undersøgelser med mere følsomme østradiolassays er nødvendige for at afgøre, om vi mere præcist kan definere puberteten og for at bestemme, hvilke børn der vil drage fordel af behandlingen.