AIDS-Impfstoffe, die in der Lage sind, jeden HIV-Stamm zu bekämpfen, haben sich bisher der Wissenschaft entzogen. HIV mutiert häufig sein Fellprotein und weicht den Bemühungen der Impfstoffhersteller aus, ausreichend breit neutralisierende Antikörper hervorzurufen.
Manchmal können HIV-Infizierte solche Antikörper selbst produzieren. Dies erfordert jedoch normalerweise eine jahrelange Exposition gegenüber dem Virus, sodass das Immunsystem seine Antikörper im Laufe der Zeit modifizieren kann, um mit HIV-Mutationen Schritt zu halten, und tritt im Allgemeinen zu spät auf, um eine Infektion zu verhindern.
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„Nur ein kleiner Bruchteil der Patienten kann breit neutralisierende Antikörper entwickeln, und zu diesem Zeitpunkt hat sich das Virus bereits in die Genome ihrer T-Zellen integriert“, sagte Ming Tian, Dozent für Genetik an der Harvard Medical School und wissenschaftlicher Mitarbeiter im Programm für zelluläre und molekulare Medizin (PCMM) am Boston Children ‚ s Hospital.
Tian ist Teil einer Gruppe unter der Leitung von HMS-Professor für Genetik und PCMM-Direktor Frederick Alt, die eine Technologie entwickelt hat, um die HIV-Entwicklung erheblich zu beschleunigen.
Beschrieben Sept., 8 in Cell generiert die Methode der Gruppe Mausmodelle mit integriertem menschlichen Immunsystem. Die Modelle rekapitulieren nur viel schneller, was das menschliche Immunsystem tut, und ermöglichen es Forschern, potenzielle HIV-Impfstoffe kontinuierlich zu testen und zu optimieren.
Ein aufgemotztes menschliches Immunsystem
Menschen, die HIV (oder einem anderen Erreger) ausgesetzt sind, bilden zuerst Vorläuferantikörper, die dann über Mutation und natürliche Selektion reifen—ein evolutionsartiger Prozess, der die Antikörper im Laufe der Zeit schützender macht.,
„Dies ist ein langfristiger Prozess, an dem viele intermediäre Antikörper beteiligt sind, was es sehr schwierig macht, HIV-Impfstoffe zum Schutz nicht infizierter Personen zu entwickeln“, sagte Alt, der auch Charles A. Janeway Professor für Pädiatrie an der Boston Children ‚ s ist und Co-Senior Autor des Papiers.
„Um diese Bemühungen zu erleichtern, wollten wir einen neuen Typ von humanisiertem Mausmodell entwerfen, das physiologischer ist und es uns ermöglicht, sehr schnell neue Impfstrategien zu testen“, sagte er.
Wie entstehen natürlich breit neutralisierende Antikörper gegen HIV?, Das Team begann mit den Grundkomponenten der bekannten menschlichen Antikörperreaktion auf HIV.
Aufbau eines vielfältigen Immunrepertoires
Die B-Lymphozyten unseres Immunsystems bauen Antikörpergene aus Bausteinen zusammen, die als V – (variable), D – (Diversity) und J – (Joining) – Segmente bekannt sind. Durch verschiedene V-D-J-Kombinationen sind unsere B-Lymphozyten in der Lage, eine enorme Anzahl verschiedener Antikörper zu produzieren-genug, um fast jeden Eindringling zu erkennen.,
Nachdem eine B-Zelle einen Erreger erkannt hat, mutiert sie die V-D-J-Sequenz weiter, oft in aufeinanderfolgenden Schritten, so dass ihre Nachkommen B-Zellen noch stärkere Antikörper produzieren können.
Frühere Arbeiten hatten die Struktur von weitgehend neutralisierenden Antikörpern gegen HIV aufgedeckt und die V-D-J-Kombinationen abgeleitet, die ihre Vorläufer bildeten. Das Team führte die entsprechende DNA in embryonale Stammzellen der Maus ein.,
Die Forscher verwendeten dann die modifizierten embryonalen Stammzellen, um schnell Mäuse zu erzeugen, deren B-Zellen grundiert waren, um einen sehr unterschiedlichen Satz von HIV—Antikörpervorläufern zusammenzustellen-indem sie das humane Vorläufer-V-Segment mit verschiedenen D-oder J-Segmenten weitgehend neutralisierten.
Ein iterativer Prozess
Die Mäuse begannen mit der Herstellung unreifer „Ahnen“ – Antikörper., Mitarbeiter des Impfstoffforschungszentrums des National Institute of Allergy and Infectious Diseases sowie Kollegen des Duke Human Vaccine Institute, des Scripps Research Institute, des Fred Hutchinson Cancer Research Center und anderer Institute exponierten die Testmäuse des Alt Lab nacheinander einer Reihe speziell entwickelter HIV-Antigene.
Durch diese sequentielle Exposition „lernten“ die B-Zellen der Tiere, immer vielfältigere und wirksamere humanisierte Antikörper zu produzieren, die schließlich einige HIV-Virusstämme neutralisieren konnten.,
„Anstatt Generationen der Mauszucht zu durchlaufen, um Modelle zu erstellen, können wir mit unserem Ansatz genomische Elemente schnell löschen und ersetzen, um Änderungen in B-Zellen zu bewirken“, erklärte Alt.
„So können wir dieses Mausmodell schnell mit den intermediären Antikörpergenen umprogrammieren, die aus den ersten erfolgreichen Immunisierungen ausgewählt wurden, und sie neuen Antigenen aussetzen“, sagte Alt. „Im Laufe der Zeit hoffen wir, dass dieser Prozess zur Erzeugung weitgehend neutralisierender HIV-Antikörper führen wird.,“
Da die Engineered Antigene das System in Anspruch nahmen und das Ante jedes Mal erhöhten, konnten die Forscher beobachten, wie die Antikörper Mutationen annahmen.
„Sie bewegen die B-Zellen in eine Richtung und finden heraus, was funktioniert und das Potenzial hängt“, sagte Alt. „Sie arbeiten dann daran, herauszufinden, wie Sie das Mausmodell und die Immunogene als nächstes anpassen können, um schließlich zu einem weitgehend neutralisierenden Antikörperstadium zu gelangen.,“
Beschleunigung der Entwicklung von AIDS-Impfstoffen
Es gibt noch einen langen Weg, aber Alt glaubt, dass die Technologie die Suche nach einem wirklich wirksamen HIV-Impfstoff sowie Impfstoffen gegen andere Viren beschleunigen könnte.
Es kann Forschern auch erlauben, hochspezifische therapeutische Antikörper zu erzeugen.
„Wir hoffen, dass es im Großen und Ganzen nützlich sein wird“, sagte Alt.
John Mascola, Direktor des NIAID Vaccine Research Center, war co-Erstautor der Studie., Tian und Hwei-Ling Cheng vom Alt Lab und Cheng Cheng, Xuejun Chen und Hongying Duan vom Vaccine Research Center waren Co-Erstautoren.,
Die Studie wurde unterstützt vom National Institute of Allergy and Infectious Diseases der National Institutes of Health (R01AI077595, AI020047, P01AI094419, U19AI109632), NIH Center for HIV/AIDS Vaccine Immunology and Immunogen Discovery (AI100645, 5UM1AI100645, 1UM1AI100663), die International AIDS Vaccine Initiative Neutralizing Antibody Consortium, the Collaboration for AIDS Vaccine Discovery, the NIAID Vaccine Research Center, Howard Hughes Medical Institute und dem Ragon Institute von MGH, MIT und Harvard.,
nach einem post auf Vector, der klinischen Forschung und innovation-blog am Boston Children ‚ s.