American Journal of Respiratory und Critical Care Medicine

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass tachyphylaxis der Reaktion und rebound verstopfte Nase tritt nach 14 Tagen der Behandlung mit intranasalen oxymetazoline., Die relativen α1 – und α2-Komponenten der Subsensitivität wurden aus den nasalen Durchgängigkeit Maßnahmen und Oxymetazolin DRC Pre-Prazosin und Post-Prazosin ermittelt. Wir haben auch zum ersten Mal eine Umkehrung der Tachyphylaxie mit intranasalem Kortikosteroid gezeigt. Unsere Daten legen nahe, dass die kongestive Reaktion der Nase überwiegend durch α1-Adrenozeptoren vermittelt wird.

Wir haben uns für die Durchführung der vorliegenden Studie bei gesunden Probanden entschieden, um eine verwirrende verstopfte Nase zu vermeiden, die durch bereits vorhandene allergische Nasenerkrankungen verursacht wird., Wir stellten die Hypothese auf, dass die abschwellende Subsensitivität hauptsächlich durch Rezeptor-Down-Regulation verursacht wurde und auf gesunder Nasenschleimhaut nachgewiesen werden konnte. Wir verwendeten Oxymetazolin dreimal täglich in der empfohlenen Höchstdosis von 200 µg, um eine maximale Belegung der nasalen Adrenozeptoren sicherzustellen, und die Dosis der vorherigen Nacht war ausreichend, um das Medikament auszuwaschen (18)., Die Dosen von Oxymetazolin, die zum Aufbau der Demokratischen Republik Kongo verwendet wurden, wurden aus früheren (unveröffentlichten) Pilotstudien unserer Abteilung und aus Literatur geschätzt, die zeigten, dass sie den steilen Teil der Kurve für PNIF darstellen würden (19). Die Dosierungsintervalle wurden so gewählt, dass eine maximale Dekongestion bei jeder Dosis innerhalb der zeitlichen Grenzen des gesamten DRK gewährleistet ist (18). Schließlich konstruierten wir die DRC 2 Stunden nach Prazosin oder Placebo, um die Zeit der Spitzen-Prazosin-Plasmakonzentration und der Spitzen-α1-Rezeptorblockade (20, 21) widerzuspiegeln.,

Wir zeigten eine statistisch und klinisch signifikante Reduktion von PNIF (Abbildung 1), jedoch nicht von NAR, nach 14 Tagen Oxymetazolin mit einer mittleren Reduktion von 47 L · min−1 (siebenmal der minimale wichtige Unterschied) (22). Diese Rebound-Stauung ist höchstwahrscheinlich eine Folge der Rezeptor-Down-Regulation und-entkopplung, die indirekt den basalen sympathischen Tonus der Sinusoide der Schleimhaut beeinflusst (d. H. Durch Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber endogenen zirkulierenden Katecholaminen im Trog) (23)., Wir zeigten auch eine Tachyphylaxie der abschwellenden Reaktion durch eine abwärtsparallele Verschiebung des PNIF DRC nach 14 Tagen Oxymetazolin. Diese Ergebnisse stimmen mit den meisten Literaturangaben zur Verwendung von α-Agonisten bei gesunden Freiwilligen überein (4-6). Wir glauben, dass der Mangel an Wirkung unter Verwendung der Rhinomanometrie durch seine hohe Variabilität innerhalb des Subjekts im Vergleich zu PNIF erklärt werden kann und dass es sich um eine Maßnahme handelt, die wahrscheinlich eher für kurzfristige intraindividuelle Messungen geeignet ist, z. B. bei einer nasalen Herausforderung (16)., Wir stellten auch sicher, dass unsere Teilnehmer für PNIF ganz oben auf der Lernkurve standen, indem wir ihnen vor der Randomisierung ein PNIF-Tagebuch schickten.

Wir konnten die differentiellen Wirkungen von Oxymetazolin und Rezeptortoleranz auf die α1 – und α2-Adrenozeptoren unter Verwendung von Prazosin, einem selektiven α1-Antagonisten, abschätzen (24). Eine Einzeldosis Prazosin reduzierte das mittlere PNIF um 50 l * min-1 und verlagerte die abschwellende Dosisreaktion nach rechts (Abbildungen 2 und 4)., Unsere Studie ist die erste klinische Studie, die die akute kongestive Wirkung von Prazosin objektiv dokumentiert, ein Phänomen, das seit Beginn seiner Anwendung erst seit vier Jahrzehnten anekdotisch beobachtet wird.

Oxymetazolin, ein Noradrenalin-Analogon, ist ein gemischter α-Adrenozeptor-Agonist mit vorherrschender Wirkung am α2-Adrenozeptor und einem α2-zu-α1-Potenzverhältnis von 5:1 (24)., Unter Ruhebedingungen (Fehlen eines externen Liganden) wirken endogene zirkulierende Katecholamine auf nasale α-Adrenozeptoren und halten die tiefen venösen Sinusoide in einem Zustand dynamischer Venenkontraktion, der sich als abschwellende Nase manifestiert (25). Unter dem Einfluss eines Liganden wie chronischem Oxymetazolin tritt eine schnelle Rezeptorinternalisierung auf, gefolgt von einer Entkopplung (23), und die Sinusoide „erweitern“ sich, was zu einer Stauung führt (Abnahme von PNIF)., Ebenso führte in der aktuellen Studie eine chronische Dosierung mit Oxymetazolin zu einer Tachyphylaxie an den tiefen venösen sinusförmigen Adrenozeptoren, ein Effekt, der sich in einer Verringerung des PNIF am Tag 14 äußerte (Abbildung 1). Darüber hinaus geht die kongestive Wirkung einer Einzeldosis des α1-Antagonisten Prazosin am Tag 1 am Tag 14 verloren (Abbildung 3). Dies deutet darauf hin, dass der vorherrschende Adrenozeptor in den Venensinusoiden α1 ist und dass Tachyphylaxie vorwiegend am α1-Adrenozeptor auftritt., Dieses scheinbare Paradoxon, bei dem trotz Verwendung eines vorherrschenden α2-Agonisten (Oxymetazolin) die Tachyphylaxie hauptsächlich am α1-Adrenorezeptor beobachtet wird, kann nur erklärt werden, wenn der vorherrschend funktionierende Rezeptorsubtyp in den Sinusoiden α1 ist. Dies zeigt auch, dass der ruhende sympathische Tonus in den tiefen venösen Sinusoiden überwiegend α1-vermittelt ist. Dies entspricht den Befunden von Ichimura und Chow (26), die herausfanden, dass, obwohl die menschliche Nasenschleimhaut sowohl postjunktionelle α1 – als auch α2-Adrenozeptoren aufweist, die α1-vermittelte kontraktile Reaktion größer war., Dies steht im Gegensatz zu den Ex-vivo-Befunden von Corboz und Kollegen (12) und hebt die Fallstricke hervor, Rückschlüsse auf die Funktionalität mit Gewebeisolaten zu ziehen. Es ist wichtig anzumerken, dass wir auch Toleranz am α2-Rezeptor zeigten, mit der abwärtsparallelen Verschiebung des PNIF DRC Postprazosin (Abbildung 4).

In unserer Studie hatte Prazosin keine Wirkung (P = 0,23) auf den Blutfluss der Nasenschleimhaut, gemessen durch Laser-Doppler-Flowmetrie (Abbildung 3). Dies steht im Gegensatz zur Wirkung von Prazosin auf den Blutfluss der Fingerspitzen, wo es einen signifikanten Anstieg verursachte., Es wurde zuvor gezeigt, dass der Fingertip-Blutfluss durch α1-Adrenozeptoren (21) eng reguliert wird. Es ist auch bekannt, dass der vorherrschende Adrenozeptortyp in den Nasenarteriolen und dem präkapillaren Schließmuskel α1 (12, 27) ist. Darüber hinaus führte eine chronische Oxymetazolindosierung zu einem erhöhten Blutfluss in der Schleimhaut (Abbildung 1). Es wird angenommen, dass die Laser-Doppler-Flowmetrie der Nasenschleimhaut den Blutfluss im oberflächlichen Kapillarbett, in den Arteriolen und in den reichlichen arteriovenösen Shunts misst (15)., Eine plausible Hypothese ist, dass der durch Laser-Doppler-Flowmetrie gemessene Blutfluss primär α2-vermittelt sein kann und dass der Anstieg mit chronischem Oxymetazolin durch Tachyphylaxie verursacht wird. Eine andere wahrscheinliche Erklärung könnte sein, dass der Blutfluss der Schleimhaut nahezu maximal sein könnte und daher nicht von Prazosin beeinflusst wurde. In der Tat ist die Größe des nasalen Blutflusses fast dreimal so hoch wie der Fingertip-Blutfluss (Abbildung 3), der auch zahlreiche arteriovenöse Shunts aufweist., Diese Trennung zwischen dem oberflächlichen Schleimhautblutfluss und der tiefen venösen sinusförmigen Reaktion auf Prazosin könnte bestehen, um die Nasenschleimhaut trotz Schwankungen des Nasenblutvolumens, die mehrmals täglich im Rahmen des Nasenzyklus auftreten, perfundiert zu halten.

Bemerkenswert ist, dass die Wirkung der chronischen Oxymetazolindosierung und der akuten Prazosindosierung auf den PNIF-Ausgangswert (Abbildung 3) und die PNIF-DRK (Abbildung 4) ähnlich war. Die PNIF DRC zeigte eine abwärtsparallele Verschiebung, anstatt eine Abwärts-und Rechtsverschiebung nach chronischer Oxymetazolin-Dosierung., Um eine Rechtsverschiebung herbeizuführen, müsste ein Anstieg des ED50 nachgewiesen werden. Wir haben den ED50 in dieser Studie nicht berechnet, da wir nicht sicher sein konnten, ob wir die maximale Reaktion auf Oxymetazolin festgestellt hatten. Wir verwendeten Oxymetazolin in klinisch empfohlenen Dosen und maßen die maximale auslösende Reaktion in PNIF in solchen Dosen., Daher kann nicht festgestellt werden, ob dieses „Maximum“ die maximale Reaktion auf den Liganden darstellt, da die zur Feststellung erforderlichen Oxymetazolindosen den Empfehlungen der British National Formulary Guidelines entsprechen und ethisch herausfordernd sind. Darüber hinaus zeigt PNIF einen positiven Effekt, da es trotz fortgesetzter Erhöhung der Durchgängigkeit der Nasenwege tendenziell abplatzt, da es durch Faktoren wie Anstrengung und Lungenfunktion begrenzt ist., Die beobachtete Reduktion der maximal auslösbaren Reaktion bei klinisch empfohlenen Dosierungen stimmt jedoch mit der Rezeptorinternalisierung und der G-Protein–α-Adrenozeptor-Entkopplung auf molekularer Ebene überein. Dies würde zu einer Erschöpfung der Rezeptorreserve führen, die eher zu einer Verringerung der maximalen Reaktion als zu einer Verschiebung nach rechts führen würde (28).

Intranasales Kortikosteroid wie Fluticason in der empfohlenen Höchstdosis von 200 µg zweimal täglich war hochwirksam bei der Umkehrung der Rebound-Stauung und PNIF erhöhte sich wieder auf das Ausgangsniveau., Zusätzlich wurde die Rezeptorsubsensitivität umgekehrt, was durch die aufwärts gerichtete parallele Verschiebung im PNIF DRC belegt wurde (Abbildungen 1 und 3). Wir konnten jedoch keine Wirkung von Kortikosteroiden auf den Blutfluss der Schleimhaut nachweisen. Dies kann darauf hindeuten, dass Kortikosteroide die Toleranz bei den α1 – aber nicht bei α2-Adrenozeptoren zumindest kurzfristig umkehren können. Daten zur nasalen α-Adrenozeptor-Regulation fehlen in der Literatur auffällig., Obwohl es einige Daten zur α-Adrenozeptor-Down-Regulation unter dem Einfluss von Agonisten in vitro und in vivo gibt, sind die Regulationsmechanismen, die die Rezeptorexpression und-up-Regulation, die Bewertung der heterologen Einflüsse durch Interaktion mit anderen Rezeptoren und die Subtyp-oder gewebespezifische Regulation stützen, noch nicht vollständig geklärt (23)., Daten von β-Adrenozeptoren legen nahe, dass Kortikosteroide, die durch Glukokortikoidreaktionselemente wirken, die G-Protein–β2-Adrenozeptor-Kopplung wiederherstellen, die Anzahl der Zelloberflächenrezeptoren erhöhen und die β2-Adrenozeptor-Abwärtsregulation hemmen und umkehren (29).

Trotz der vielen Ähnlichkeiten zwischen der Struktur und dem Verhalten von α – und β-Adrenozeptoren unter agonistischem Einfluss kann eine Extrapolation der Regulationsmechanismen von einem zum anderen zu simpel sein (30)., Nichtsdestotrotz kann angenommen werden, dass Kortikosteroide α-Adrenozeptoren ähnlich wie β-Adrenozeptoren beeinflussen, indem Rezeptorzahlen wiederhergestellt und die G-Protein–α-Adrenozeptor-Entkopplung umgekehrt werden. Ein solcher Mechanismus würde die parallele Verschiebung des PNIF DRC nach Behandlung mit Fluticason nach oben erklären.