US Pharm. 2019;44(1):20-23.
ABSTRACT: die Alzheimer-Krankheit (AD) wird immer häufiger weltweit. Vier Medikamente (Donepezil, Rivastigmin, Galantamin und Memantine) sind zur Behandlung von AD-Symptomen zugelassen. Trotz umfangreicher Forschung in den letzten hundert Jahren ist wenig darüber bekannt, was AD verursacht oder wie man es effektiv behandelt. Es werden jedoch Fortschritte bei der Aufklärung der komplexen Pathophysiologie erzielt, die zur Entwicklung von Plaques und Verwicklungen führt, zwei vorherrschende Faktoren bei AD., Dieses Wissen hat die Forschung beflügelt, die darauf abzielt, krankheitsmodifizierende Mittel zu entwickeln, um das Fortschreiten der Krankheit zu stoppen. Aktuelle Forschungen konzentrieren sich auf Wirkstoffe, die auf Sekretase-Enzyme abzielen, um Plaque-Akkumulation zu verhindern. Obwohl die Forschung vielversprechend erscheint, haben diese Mittel nur wenige erfolgreiche Ergebnisse erbracht. Der Apotheker kann sicherstellen, dass Patienten ihre AD-Medikamente ordnungsgemäß einnehmen, mit Patienten und Betreuern über die Behandlungserwartungen kommunizieren und sie über neu auftretende Therapien informieren.
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die weltweit häufigste neurodegenerative Erkrankung. Etwa 5.,5 Millionen Menschen in den USA und 47 Millionen Menschen weltweit sind derzeit betroffen.1,2 Dreizehn Prozent der Menschen, die älter als 65 Jahre sind, und 45% der Menschen, die älter als 85 Jahre sind, haben AD, und die Prävalenz nimmt zu.3 Es wird erwartet, dass sich bis 2050 alle 33 Sekunden ein neuer Fall von AD entwickeln wird, was fast einer Million neuer Fälle pro Jahr entspricht.4 Aufgrund des Mangels an wirksamen Behandlungsmöglichkeiten steigen die Kosten für die Versorgung von AD—Patienten in den USA—geschätzt auf mehr als 183 Milliarden US-Dollar jährlich -, begleitet von einer entsprechenden Zunahme der Belastung der Angehörigen der Patienten.,2 Obwohl AD seit mehr als hundert Jahren untersucht wird, sind Wissen und Verständnis dieses komplexen Zustands bei weitem nicht vollständig. Derzeit werden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um festzustellen, was AD verursacht, und um wirksame Behandlungen zu entdecken.
Pathophysiologie
1906 beschrieb der Neuropathologe und Psychiater Alois Alzheimer Anomalien im Gehirn eines Patienten mit Demenz. Obwohl die Ursache von AD noch nicht vollständig verstanden ist, scheinen Amyloid-Plaques und neurofibrilläre Verwicklungen die vorherrschenden Faktoren zu sein., Es wird angenommen, dass die Produktion und Anhäufung von Plaques und Verwicklungen mit synaptischer Dysfunktion und neuronaler Degeneration zusammenhängt, die zu einer langsam fortschreitenden und irreversiblen Verschlechterung des Gedächtnisses führen und letztendlich Sprache, Persönlichkeit und Kognition beeinträchtigen.2,3 Amyloid-Plaques bestehen hauptsächlich aus Beta-Amyloid-Proteinen, die von einem Elternprotein namens Amyloid Precursor Protein (APP) abgeleitet sind. Drei Sekreaseenzyme-Alpha -, Beta-und Gamma-Sekrease—spalten sie in lösliche Fragmente und löschen Sie dann die Fragmente., Es wird angenommen, dass sich Amyloid – Plaques bilden, wenn die Beta-und Gamma-Sekretase-Enzyme sie unangemessen spalten, was zur Bildung unlöslicher Beta-Amyloid-Proteine führt, die sich zu Plaques im Gehirn ansammeln; Neurotoxizität und Zelltod führen.2,3,5,6 Neurofibrilläre Tangles sind Aggregate von überphosphorylierten Tau-Proteinen. Tau-Proteine enthalten natürlich Phosphatmoleküle; Darüber hinaus sind diese Proteine hyperphosphoryliert, wodurch sich die Tau-Proteine umeinander drehen und unlösliche Verwicklungen bilden, die den neuronalen Transport stören., ABBILDUNG 1 zeigt die unangemessene Spaltung von APP durch Beta – und Gamma-Sekretase-Enzyme.3,4,6
Obwohl Neuropathologen glauben, dass Plaques und Verwicklungen die wahrscheinlichste Ursache für AD sind, existieren mehrere andere mögliche Faktoren. In einigen Familien scheint es einen genetischen Mechanismus von AD zu geben, wobei das e4-Allel von Apolipoprotein E (ApoE) das bisher identifizierte stärkste genetische Risiko darstellt.1 Jeder fünfte Mensch trägt dieses Allel, und Träger entwickeln dreimal häufiger AD als Nichtträger.,1 ApoE spielt eine Rolle bei der Verarbeitung und Reinigung von APP, und es wird angenommen, dass Träger des e4-Allels nicht in der Lage sind, APP effektiv zu löschen, was zu einer erhöhten Produktion und Ablagerung von Beta-Amyloid führt. Darüber hinaus wird angenommen, dass eine Neuronenentzündung ein wichtiger Faktor ist, der sowohl als Ursache als auch als Folge der Krankheit auftritt. Vermutlich ist die Produktion von Plaques und Verwicklungen zumindest teilweise auf Entzündungen zurückzuführen, die natürlich mit dem Altern auftreten., Einmal gebildet, verursachen Plaques und Verwicklungen mehr Entzündungen, beschleunigen die Bildung zusätzlicher Plaques und Verwicklungen und führen zu einem weiteren kognitiven Rückgang.1,3
Obwohl sich der Großteil der Forschung auf Beta-Amyloid-Protein und Tau konzentriert, wurden andere Risikofaktoren für AD identifiziert. Diabetes mellitus, Midlife Hypertension, Midlife Adipositas, körperliche Inaktivität, Depression, Rauchen und niedriger Bildungsstand wurden als modifizierbare Risikofaktoren für die Entwicklung von AD identifiziert., In einer statistischen Analyse mehrerer Metaanalysen wurde geschätzt, dass etwa ein Drittel der Anzeigenfälle weltweit mit diesen Risikofaktoren zusammenhängen kann.7 Es kann möglich sein, den Beginn von AD durch Kontrolle dieser Risikofaktoren zu verhindern oder zu verzögern.
Aktuelle Medikationstherapien
Derzeit stehen vier Medikamente zur Behandlung von AD zur Verfügung, die alle vor mehr als einem Jahrzehnt zugelassen wurden. Von diesen sind die First-Line-Mittel die Acetylcholinesterase (AChE) – Inhibitoren Donepezil, Rivastigmin und Galantamin., Diese Medikamente erhöhen den Acetylcholinspiegel—einen wichtigen Neurotransmitter, der für das Gedächtnis und die kognitive Funktion verantwortlich ist-im Gehirn, indem sie den enzymatischen Abbau von Acetylcholin verhindern. Da Schmerzhemmer den fortschreitenden kognitiven Verfall verlangsamen, sind sie zur Behandlung von Demenz bei Patienten mit AD zugelassen.
Es gibt keine nennenswerten Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen diesen Agenten.8 Donepezil wird häufig verschrieben, weil es gut vertragen wird, aber jedes dieser Mittel könnte verwendet werden, um die Therapie einzuleiten., Alle Patienten sollten auf Veränderungen der kognitiven Funktion, Symptome einer gastrointestinalen Intoleranz und Gewichtsverlust überwacht werden. Die aktualisierten Gesundheitskriterien der American Geriatrics Society für potenziell unangemessenen Medikamentenkonsum bei älteren Erwachsenen aus dem Jahr 2015 der American Geriatrics Society enthalten eine starke Empfehlung, basierend auf Beweisen von mittlerer Qualität, um die Verwendung von Schmerzhemmern bei Patienten mit Synkope in der Vorgeschichte zu vermeiden erhöhtes Risiko für Bradykardie und orthostatische Hypotonie.9 Praktiker müssen jedoch spezifische Risiken gegenüber Vorteilen für ihre geriatrischen Patienten abwägen.,Für die AChE-Inhibitoren sind 2,9,10 Punkte in TABELLE 1 zu finden.
Der vierte agent, memantine, ist auch zugelassen für die Behandlung von Demenz bei Patienten mit AD. Memantine ist ein N-Methyl-d-Aspartat-Rezeptorantagonist, der Glutamat, einen erregenden Neurotransmitter im Zentralnervensystem, von der Bindung an seine Rezeptoren blockiert. Dies verhindert eine übermäßige Exzitotoxizität und den neuronalen Zelltod, von dem angenommen wird, dass er zur Pathogenese von AD beiträgt., Im späten Stadium der AD kann Memantine mit einem Schmerzhemmer kombiniert werden, und ein Kombinationsprodukt, das Donepezil und Memantine enthält, ist im Handel erhältlich.2,6,10 Wichtige Beratungspunkte für Memantine sind in TABELLE 1 angegeben.
Alle für AD verwendeten Mittel verlangsamen das Fortschreiten der Krankheit und können die Symptomentwicklung verzögern, verbessern jedoch die kognitive Funktion nicht signifikant oder heilen die Krankheit. Diese Mittel gelten als nur bescheiden wirksam, und die klinische Bedeutung ihrer Wirksamkeit ist fraglich.,8 Es ist wichtig, dass Patienten und Familienmitglieder dies verstehen, um unrealistische Erwartungen zu vermeiden.
Aktuelle Forschung und mögliche neue Wirkstoffe
Ein besseres Verständnis der Pathophysiologie von AD hat zur Entwicklung und Erprobung vieler neuer Wirkstoffe zur Behandlung geführt. In der AD-Arzneimittelentwicklungspipeline für 2018 befanden sich 112 Wirkstoffe in Phase-I -, II-oder III-Studien; 63% von ihnen sind krankheitsmodifizierende Therapien (DMTs), die darauf abzielen, den Verlauf der AD zu ändern und die Ergebnisse zu verbessern, anstatt die Symptome zu behandeln.,11 Etwa ein Viertel der in der Entwicklung befindlichen Medikamente wird auf ihre Fähigkeit zur Verbesserung der Kognition getestet, was zu verbessertem Gedächtnis, Sprache, Denken und Urteilsvermögen führen kann; Ungefähr 10% der Medikamente sollen Verhaltenssymptome wie Erregung, Apathie und Schlafstörungen verringern.11,12
Die meisten der untersuchten DMTs zielen auf Beta-Amyloid-oder Tau-Proteine ab.13 Die Hemmung der Sekretase-Enzyme, die an der Erzeugung von Beta-Amyloid-Protein aus APP beteiligt sind, ist ein primärer Wirkungsmechanismus für viele der Medikamente.,11,14 Beta-Site APP-Cleaving Enzyme (BACE)-Inhibitoren zielen auf die Beta-Secretase-Enzyme ab, die am ersten Schritt der Cleaving APP beteiligt sind, während Gamma-Secretase-Inhibitoren auf den zweiten Spaltschritt einwirken.13 Viele BACE-Inhibitoren haben die Fähigkeit gezeigt, die Bildung von Beta-Amyloid-Plaques zu reduzieren, es wurde jedoch nicht gezeigt, dass sie vorhandene Plaques umkehren oder die Kognition verbessern.13,15 Damit diese Mittel nützlich sind, müssten sie außerdem früh im Krankheitsprozess begonnen werden, was weit vor der Diagnose der meisten AD-Patienten liegt.,15 Da BACE neben APP viele andere kritisch wichtige Proteine im Gehirn spaltet, muss sich die Forschung mit Methoden befassen, um die Beta-Amyloid-Produktion zu blockieren und gleichzeitig unerwünschte Nebenwirkungen zu minimieren.16 Gamma-Secrease-Modulatoren modifizieren das Gamma-Secrease-Enzym, um die Beta-Amyloid-Ablagerung im Gehirn zu reduzieren.13,17
Ein neuer Schwerpunkt krankheitsmodifizierender Therapien ist das Targeting von Tau-Protein, das mit neurofibrillären Verwicklungen assoziiert ist.11 Erste Studien in diesem Bereich, die eine Verringerung der Tau-Aggregation beinhalteten, hatten enttäuschende Ergebnisse., Diese Bemühungen werfen jedoch mehr Fragen auf, und neue Strategien werden an sieben Tau-Immuntherapien in Phase-I-und-II-Studien getestet.11
Viele Medikamente, die auf ihre Fähigkeit untersucht wurden, Verhaltenssymptome von AD zu lindern, wurden zuvor für andere Krankheiten zugelassen.12 Diese wiederverwendbaren Arzneimittel können manchmal von präklinischen Untersuchungen zu klinischen Studien der Phase II übergehen, wodurch die Zeit eines Mittels in der Arzneimittelpipeline verkürzt wird.,18 Einige Beispiele sind Escitalopram und Mirtazapin (Antidepressiva), Carbamazepin und Levetiracetam (Antikonvulsiva), Lithium (Stimmungsstabilisator) und Methylphenidat (Stimulans).12
Es gibt viele Herausforderungen bei der Entwicklung einer wirksamen Behandlung und DMTs für AD. Trotz umfangreicher Forschung muss die endgültige Ursache dieser komplexen Krankheit noch ermittelt werden. Kombinationstherapien werden wahrscheinlich erforderlich sein, aber Teststrategien haben sich auf Single-Entity-Therapien konzentriert., Neue Therapien, die in Tiermodellen getestet wurden, haben beim Menschen oft keinen Vorhersagewert, und vielen der getesteten Medikamente fehlt die Wirksamkeit oder es gibt inakzeptable Nebenwirkungsprofile. Darüber hinaus ist die Rekrutierung und Bindung von Freiwilligen für lange Drogenversuche schwierig, und die Kosten für die Markteinführung eines Kandidaten-Medikaments sind oft unerschwinglich. Neue Finanzierungsstrategien müssen weiterentwickelt werden, um sicherzustellen, dass sichere und wirksame Behandlungen entwickelt werden, um den dringenden Bedürfnissen von AD-Patienten und ihren Angehörigen gerecht zu werden.,11,12,14
Die Rolle des Apothekers
Aufgrund der Komplexität von AD zielen aktuelle Behandlungen auf das Symptommanagement ab und verzögern lediglich das Fortschreiten der Krankheit. Neue klinische Studien ändern die AD-Therapie, indem sie den Fokus auf die Modifikation von Krankheiten verlagern, aber es sind mehr Daten erforderlich, bevor diese Produkte auf den Markt gebracht werden können. Der Apotheker ist in einer idealen Position, um nicht nur sicherzustellen, dass Patienten ihre AD-Medikamente sicher und effektiv einnehmen, sondern sie auch über neue Therapien zu informieren., Als einer der am besten zugänglichen Gesundheitsdienstleister kann der Apotheker auch an der Kommunikation mit Familienmitgliedern und Betreuern beteiligt sein, um realistische Behandlungserwartungen zu fördern. Angesichts der Tatsache, dass mehr als hundert Wirkstoffe in der Pipeline sind, wird die Rolle des Apothekers im AD-Management weiter zunehmen.